在一項新的研究中，弗雷德-哈欽森癌癥中心免疫學(xué)者M(jìn)artin Prlic博士及其研究團(tuán)隊指出癌癥劇本中的一個出乎意料的把戲可能愚弄了我們免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分，擊潰了我們對實體瘤的天然防御。這個新發(fā)現(xiàn)的弱點涉及一種T細(xì)胞的濫用。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation”。

在這項新的研究中，這些作者確定了在頭頸部腫瘤中大量出現(xiàn)的一個T細(xì)胞亞群，但是它們并未出現(xiàn)在因牙齦疾病等常見疾病而發(fā)炎的口腔組織中。這群奇怪的T細(xì)胞似乎混淆了它們在我們免疫系統(tǒng)中的高度專業(yè)化任務(wù)，如今正努力保護(hù)腫瘤細(xì)胞。

Prlic團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的這一證據(jù)可能有助于解釋為什么對血癌起作用的前沿免疫療法對實體瘤（如乳腺癌、前列腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌）不太有效，而實體瘤是造成大多數(shù)癌癥死亡的原因。這為未來開發(fā)可能去除這種保護(hù)從而使目前的免疫療法對更多的人更有效的藥物指明了方向。

Prlic說，“具有諷刺意味的是，這不是我們試圖做的事情。我們只是對腫瘤環(huán)境與普通炎癥的不同之處產(chǎn)生了普遍的興趣。這就好像你沒有在尋找寶藏，但你卻偶然發(fā)現(xiàn)了許多其他人一直在尋找的東西?！?/p>

新方法揭示了未被注意到的T細(xì)胞特征

這一發(fā)現(xiàn)是在Prlic團(tuán)隊開發(fā)了新的方法來分析發(fā)炎組織中的細(xì)胞并將復(fù)雜的計算機(jī)分析應(yīng)用于他們的研究中而獲得的。他們將在患者頭頸部腫瘤內(nèi)和周圍發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞種類與那些出現(xiàn)在治療牙齦疾病的患者組織樣本中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了比較。

正如他們猜測的那樣，對頭頸部腫瘤作出反應(yīng)的免疫細(xì)胞與發(fā)炎的牙齦組織中的免疫細(xì)胞非常相似---不過在他們仔細(xì)研究了他們的數(shù)據(jù)后，他們發(fā)現(xiàn)了一種類型的T細(xì)胞在癌癥樣本中存在驚人的差異。

T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中執(zhí)行著各種任務(wù)。最重要的任務(wù)之一是激起炎癥反應(yīng)，這是一種協(xié)調(diào)的攻擊，以摧毀被傳染性病原體或癌癥破壞的細(xì)胞。成群結(jié)隊的T細(xì)胞自身在很大程度上進(jìn)行這種殺戮。

其他類型的T細(xì)胞則致力于安撫它們過度活躍的同胞。它們被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），通常會抑制炎癥，使成群結(jié)隊的T細(xì)胞安靜下來，從而保護(hù)附近的健康組織。如果沒有足夠的Treg細(xì)胞，人們可能容易受到自身免疫系統(tǒng)不受控制的濫用，患上自身免疫性疾病，如狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

Prlic和他的同事發(fā)現(xiàn)的是一種不同類型的Treg細(xì)胞。這些在腫瘤微環(huán)境樣本中成群結(jié)隊的免疫抑制細(xì)胞，與身體其他部位的Treg細(xì)胞不同。它們的細(xì)胞表面有兩種不同的蛋白受體（生物標(biāo)志物）。這些攜帶特殊生物標(biāo)志物的Treg細(xì)胞特別擅長抑制炎癥，擴(kuò)大數(shù)量并保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受其他類型T細(xì)胞的攻擊。

Mair說，“頭頸部腫瘤中這些關(guān)鍵的免疫抑制細(xì)胞中有很大一部分具有這種特性。你在血液中循環(huán)的Treg細(xì)胞中看不到它們，而在頭頸部腫瘤中我們看到高達(dá)75%的Treg細(xì)胞表達(dá)這兩種蛋白受體?！?/p>

發(fā)炎的非惡性口腔粘膜組織和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌有相似的免疫表型，圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04718-w。

對一個不經(jīng)意的觀察者來說，來自這些腫瘤樣本的Treg細(xì)胞看起來與在身體其他地方發(fā)現(xiàn)的Treg細(xì)胞沒有什么不同。但是，Prlic團(tuán)隊使用了新技術(shù)，使得他們能夠識別樣本中成千上萬個細(xì)胞的特征，并使用先進(jìn)的計算方法來篩選數(shù)據(jù)。這使他們能夠在從頭頸部腫瘤中收集的Treg細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)兩種類型的蛋白受體：IL1R1和ICOS。

Prlic說，“這些細(xì)胞的獨特之處在于，它們同時表達(dá)[顯示]這兩種蛋白受體。你只是在其他Treg細(xì)胞表面上沒有看到這種共同表達(dá)?！?/p>

一旦發(fā)現(xiàn)了這對分子標(biāo)志物，這些作者就知道攜帶這兩種標(biāo)志物的Treg細(xì)胞將很容易通過一種簡單的測試來發(fā)現(xiàn)，即使用一種與這兩種標(biāo)志物結(jié)合并帶有熒光標(biāo)簽的抗體。

一旦被發(fā)現(xiàn)，癌癥的詭計就會被揭穿

這兩種蛋白受體以前可能被科學(xué)家們忽視的一個原因是，它們出現(xiàn)在人類的Treg細(xì)胞中，而不出現(xiàn)在小鼠的Treg細(xì)胞中。免疫學(xué)方面的許多實驗室工作都依賴于免疫反應(yīng)的小鼠“模型”，但是這項新的研究側(cè)重于取自患有癌癥或非癌癥病變的患者的人類組織。

Prlic說，“這并沒有抹殺小鼠模型的重要性。它只是強(qiáng)調(diào)我們也需要研究人類腫瘤組織，這樣我們才不會錯過這樣的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

這些人類腫瘤相關(guān)的Treg細(xì)胞聚集在惡性腫塊內(nèi)部和周圍的一群血細(xì)胞和結(jié)締組織中，即腫瘤微環(huán)境。由于這些細(xì)胞很容易被發(fā)現(xiàn)，理論上它們也很容易成為抗癌藥物開發(fā)的靶標(biāo)。

Prlic說，“突然間，我們現(xiàn)在有了一種專門針對只出現(xiàn)在腫瘤中的Treg細(xì)胞的方法，而這在以前是不可能的。”

Prlic和他的團(tuán)隊假設(shè)，這些駐扎在腫瘤中的Treg細(xì)胞被癌癥欺騙，為錯誤的搭檔工作。由于被尋找癌細(xì)胞加以破壞的T細(xì)胞所包圍，腫瘤獲得了吸引或產(chǎn)生這些攜帶ICOS/IL1R1的Treg細(xì)胞的能力。它們究竟是如何做到這一點的還不清楚，但它們的影響是建立一種“免疫抑制性”微環(huán)境，保護(hù)腫瘤不受普通T細(xì)胞的侵害。

雖然這項新的研究聚焦于頭頸部腫瘤，但是Prlic團(tuán)隊認(rèn)為，他們的發(fā)現(xiàn)可能對更多類型的癌癥都很重要。一旦他們了解到兩種標(biāo)志物的存在是重要的，他們就掃描了代表21種不同癌癥類型的樣本中受到激活的基因的數(shù)據(jù)庫。僅僅尋找編碼較罕見的IL-1R1蛋白受體的基因，他們觀察到它以不同的水平出現(xiàn)在所有19種實體瘤類型中，但在其余兩種血癌中沒有出現(xiàn)。

如果一種藥物能夠被設(shè)計成只敲除腫瘤中的Treg細(xì)胞，而不傷害其他地方的這些免疫抑制性細(xì)胞，那么它可能是一種讓實體瘤防御失效的有效方法。如果能夠根除這些流氓的免疫細(xì)胞，那么抗癌的T細(xì)胞將能夠攻擊腫瘤，而普通的Treg細(xì)胞能夠發(fā)揮它們的作用---防止炎癥損害健康組織。

Prlic和他的同事們希望開發(fā)一種“雙特異性”抗體--能夠同時結(jié)合兩個不同的分子靶標(biāo)。在這種情況下，這種Y形的抗體的一個臂將結(jié)合ICOS受體，另一個臂結(jié)合IL-1R1受體。

這種雙特異性抗體的目的是使所有駐扎在腫瘤中的Treg細(xì)胞失效或者對它們進(jìn)行標(biāo)記以便隨后受到破壞，同時不傷害身體其他地方的這些炎癥抑制性細(xì)胞。以前藥物制造商開發(fā)靶向Treg細(xì)胞的努力失敗了，因為它們?nèi)狈_性，不能僅破壞保護(hù)腫瘤的Treg細(xì)胞。

如今，科學(xué)家們可能有辦法僅靶向那些被騙去保護(hù)腫瘤的Treg細(xì)胞，也許能讓免疫系統(tǒng)的其他部分騰出手來發(fā)揮正常作用。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Florian Mair et al. Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04718-w.

2. Solid tumors use a type of T cell as a shield against immune attack
https:///news/2022-05-solid-tumors-cell-shield-immune.ht