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2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南會于2022年4月23日-24日線上召開。在CSCO指南會小細胞肺癌（SCLC）專場會議上， 來自中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的應(yīng)建明教授帶來了《2022 CSCO小細胞肺癌診療指南——病理學》的專題報告。 新版《CSCO小細胞肺癌診療指南》主要介紹2021年WHO胸部腫瘤分類（第5版）中的小細胞癌。相較于舊版，新版指南細化了SCLC臨床實踐內(nèi)容。應(yīng)建明教授從病理診斷及分子病理二個方面進行了詳細解讀。
典型的SCLC形態(tài)學可從組織結(jié)構(gòu)、細胞形態(tài)及核分裂數(shù)三方面進行描述。- 可見神經(jīng)內(nèi)分泌生長模式（器官樣、小梁等）；
（3）核分裂數(shù)注意：由于不同的顯微鏡生產(chǎn)廠家及目鏡視野大小不一，舊版中按照高倍視野（HPF）計算法并不準確。此算法通用于各組織器官的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核分裂計數(shù)。- 核分裂應(yīng)計數(shù)熱點區(qū)域，當數(shù)值接近閾值時，應(yīng)選取3個2mm2熱點區(qū)域報告平均值
另外，應(yīng)建明教授強調(diào)，在SCLC診斷時需考慮復(fù)合型SCLC可能。尤其當SCLC治療后出現(xiàn)NSCLC（非小細胞肺癌）成分（治療后組織亞型轉(zhuǎn)化），對于臨床后續(xù)治療有重要指導(dǎo)意義。其診斷要點為：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下圖A）、肉瘤樣癌（下圖B）、鱗癌（下圖C）、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。注意：大細胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌比例須≥10%，其他NSCLC成分無比例要求。指南Ⅰ級推薦小細胞肺癌進步免疫組化明確診斷，常用免疫組化指標如下圖。- CD56、Syn、CgA三者為典型的神經(jīng)內(nèi)分泌標記，常規(guī)推薦染色；
- SCLC中CK為點狀或部分區(qū)膜/漿（+）。
需要特別注意的是，對于不具有NE形態(tài)學特征的，不推薦進行NE標記物染色。對于低分化的鱗/腺癌，NE標記可斑片狀/點狀（+），但并不影響NSCLC的分型及治療。此外，應(yīng)建明教授解答了關(guān)于SCLC免疫組化的兩個困惑：（1）SCLC一定會表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記嗎?答：1.5%-10%的SCLC不表達經(jīng)典NE標記。此時，結(jié)合形態(tài)、TTF-1彌漫陽性、CK核旁點狀陽性特點及高Ki-67指數(shù)（一般為50%~100%）有助于診斷。此外，新興的NE免疫組化指標INSM1具有高度的敏感性，可作為輔助。（2）NSCLC一定不表達神經(jīng)內(nèi)分泌標記嗎?答：在10%-20%缺乏NE形態(tài)特征的腺癌或鱗癌中，可檢測到NE標記物陽性（陽性比例通?！?0%，常為CD56/Syn斑片狀陽性）。但明確的腺癌或鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化并不影響治療決策或預(yù)后。在SCLC分子病理研究方面，近年來專家學者通過分子改變重新定義SCLC亞型。在RNA水平上，可根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相對表達定義亞型[1]。有研究通過腫瘤表達數(shù)據(jù)和非負矩陣分析，根據(jù)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表達及上述三種轉(zhuǎn)錄因子低表達進行亞型分組，分為SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的臨床預(yù)后意義，SCLC-I型患者可從免疫療法中獲益[2]。其他亞型各有不同的靶點，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制劑[2]。為更好地將上述分子分型應(yīng)用于臨床，目前通過免疫組化檢測ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表達定義亞型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N為神經(jīng)內(nèi)分泌表型，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化驅(qū)動基因INSM1及TTF-1等高表達；SCLC-P和SCLC-Y亞型為非神經(jīng)內(nèi)分泌表型，伴有上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、NOTCH、HIPPO信號通路等激活[1]。分子亞型分類應(yīng)用時需要注意兩點：1.復(fù)合型SCLC中YAP1低表達，因此未能代表一組獨立亞型。2.分子分型具有可塑性，四種亞型可以進行相互轉(zhuǎn)化。
上述分子分型缺點主要體現(xiàn)在重復(fù)性、普適性及技術(shù)性。（1）重復(fù)性問題（2）普適性問題（3）技術(shù)性問題1.新版《CSCO小細胞肺癌診療指南》中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類參考2021年WHO胸部腫瘤分類（第5版）。2.新版指南將低級別、中級別、高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與組織學類型一一對應(yīng)。3.神經(jīng)內(nèi)分泌指標的免疫組化染色新增為SCLC手術(shù)標本診斷報告必備信息，復(fù)合型SCLC中新增腫瘤細胞形態(tài)作為可選信息。4.肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷流程未有大變動。5.依據(jù)2021版WHO分類標準，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單獨依靠形態(tài)學分類（核分裂像和是否存在壞死），Ki-67 陽性指數(shù)難以鑒別典型類癌及不典型類癌。6.核分裂像熱點區(qū)計數(shù)，應(yīng)是明確的核分裂像。數(shù)值位于閾值附近時取3個2mm2區(qū)域計數(shù)平均值。7.復(fù)合型SCLC中大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌須≥10%，其他NSCLC類型可為任何比例。8.分子研究方面新增四個分子亞型（SCLC-A，-N，-P，-Y）[1]。輔助化療可能更適合，但還需要進一步積累中國患者相關(guān)數(shù)據(jù)。
應(yīng)建明 教授 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院病理科主任中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會候任主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會分子協(xié)作組組長中國醫(yī)師協(xié)會病理醫(yī)師分會分子病理委員會副主任委員中國研究型醫(yī)院學會超微及分子病理專委會副主任委員國家腫瘤質(zhì)控中心單病種質(zhì)控專家委員會委員國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專家委員會委員國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評審專家咨詢委員會委員中國合格評定國家認可委員會CNAS認可評審專家、評定專家參考文獻： [1] Rudin， C. M.， Poirier， J. T.， Byers， L. A.， Dive， C.， Dowlati， A.， George， J.， Heymach， J. V.， Johnson， J. E.， Lehman， J. M.， MacPherson， D.， Massion， P. P.， Minna， J. D.， Oliver， T. G.， Quaranta， V.， Sage， J.， Thomas， R. K.， Vakoc， C. R.， & Gazdar， A. F. （2019）. Molecular subtypes of small cell lung cancer：a synthesis of human and mouse model data. Nature reviews. Cancer， 19（5）， 289–297. https：//doi.org/10.1038/s41568-019-0133-9 [2] Gay， C. M.， Stewart， C. A.， Park， E. M.， Diao， L.， Groves， S. M.， Heeke， S.， Nabet， B. Y.， Fujimoto， J.， Solis， L. M.， Lu， W.， Xi， Y.， Cardnell， R. J.， Wang， Q.， Fabbri， G.， Cargill， K. R.， Vokes， N. I.， Ramkumar， K.， Zhang， B.， Della Corte， C. M.， Robson， P.， … Byers， L. A. （2021）. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer cell， 39（3）， 346–360.e7. https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014
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