|
來源：生物谷原創(chuàng) 2022-05-20 09:26 越來越多的證據表明，腫瘤微環(huán)境(TME)，包括間質成纖維細胞，是癌癥發(fā)生的驅動因素?，F在公認的是，腫瘤間質成纖維細胞的激活達到通常所說的癌癥相關成纖維細胞(Caf)的狀態(tài)。 越來越多的證據表明，腫瘤微環(huán)境(TME)，包括間質成纖維細胞，是癌癥發(fā)生的驅動因素?，F在公認的是，腫瘤間質成纖維細胞的激活達到通常所說的癌癥相關成纖維細胞(Caf)的狀態(tài)，可以鼓勵上皮性癌細胞發(fā)展到更惡性的階段，并影響疾病的預后。 CAF通過分泌基質生長因子和炎癥介質來調節(jié)許多功能，通過重新編程它們的新陳代謝來提供營養(yǎng)和生存因子，以及通過重塑細胞外基質(Ecm)來影響腫瘤上皮。這種成纖維細胞-上皮細胞的協同作用促進了惡性腫瘤的發(fā)生，并被認為通過促進腫瘤細胞的積聚而對癌癥治療產生負面影響，這些腫瘤細胞限制了治療效果并增加了耐藥性。 隨著對CAF研究的重新重視，人們對其細胞異質性進行了廣泛的表征，并建立了一個復雜的目錄，其中包括可能影響腫瘤進展和治療反應的無數分泌中間體。然而，該領域的一個主要空白是識別獲得CAF表型的關鍵主要調節(jié)因子，以及腫瘤上皮驅動這一過程的分子機制。
圖片來源: https:///10.1016/j.celrep.2022.110792 近日，來自威爾·康奈爾醫(yī)學院的研究者們在Cell report雜志上發(fā)表了題為“The lactate-NAD+ axis activates cancer-associated fibroblasts by downregulating p62”的文章，該研究證實了乳酸-NAD+軸通過下調p62激活腫瘤相關成纖維細胞。 P62水平的降低與癌癥相關成纖維細胞(CAF)表型的誘導有關，CAF表型通過炎癥和代謝重編程促進體外和體內腫瘤的形成。然而，腫瘤細胞如何下調間質成纖維細胞中p62的表達以驅動CAF的激活仍是該領域尚未解決的中心問題。 在這里，研究者表明，腫瘤分泌的乳酸通過降低NAD+/NADH比率來下調p62的轉錄，這一機制損害了聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP-1)的活性。抑制PARP-1抑制AP-1轉錄因子c-fos和c-jun的聚合(ADP-核糖基)，這是p62下調的必備步驟。重要的是，通過NAD+恢復CAF中的p62水平會降低CAF的活躍度。 PARP抑制劑，如olaparib，在降低間質p62水平以及隨后的體外和體內間質激活過程中模仿乳酸，這表明使用olaparib的治療將受益于旨在抑制CAF活性的策略。
乳酸介導p62下調對NAD+/NADH水平的影響 圖片來源: https:///10.1016/j.celrep.2022.110792 雖然本研究使用CRISPR-Cas9對PARP-1和PARP-2進行的基于細胞的研究顯示，PARP-1在p62調控中具有選擇性作用，而不是PARP-2，但在體內實驗中使用的PARP-1/2抑制劑(奧拉帕尼)不能區(qū)分這兩種PARP亞型。體內選擇策略將需要進一步表征PARP在p62調節(jié)中的異構體選擇性和CAF表型的獲得。此外，該研究的結果證明了c-fos和c-jun在p62調控中的作用，但還需要進一步的研究來闡明受乳酸控制的AP-1復合體的分子同一性。（生物谷 Bioon.com）. 參考文獻   |
|
|
