提前終止甘露特鈉（GV-971）國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究后，綠谷制藥收到了饒毅教授直擊靈魂的“四連”發(fā)問(wèn)。

5月16日至5月19日，首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅在自己的個(gè)人公眾號(hào)“饒毅科學(xué)”上連續(xù)四天發(fā)文，對(duì)971背后的研發(fā)機(jī)制、數(shù)據(jù)真實(shí)性、試驗(yàn)方案等多個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)疑。

這不是饒毅和這款用于治療阿爾茨海默病的“神藥”第一次交鋒。

早在2019年，971獲批上市時(shí)，饒毅就曾站出來(lái)質(zhì)疑其研發(fā)團(tuán)隊(duì)帶頭人耿美玉“相關(guān)署名論文涉嫌造假”，隨后被耿美玉告上法庭。2021年12月14日，上海市浦東新區(qū)人民法院作出一審判決，駁回中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長(zhǎng)耿美玉的名譽(yù)道歉訴訟請(qǐng)求，認(rèn)為正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭(zhēng)議和批評(píng)應(yīng)當(dāng)允許。

面世以來(lái)，圍繞著971對(duì)于阿爾茨海默癥作用靶點(diǎn)，研究成果等各種討論就絡(luò)繹不絕。無(wú)論是關(guān)于這款藥撲朔迷離的有效性，還是其背后藥廠老板呂松濤“豐富”的經(jīng)商“黑歷史”，似乎都沒(méi)能阻礙它一路獲批上市，投產(chǎn)銷(xiāo)售，乃至納入醫(yī)保的步伐。

不過(guò)，971在國(guó)外的進(jìn)度條似乎并沒(méi)有那么順利。

就在一年前，綠谷制藥對(duì)這件事的規(guī)劃還是“擬投入30億美元，預(yù)計(jì)2024年完成”，言猶在耳，5月13日，綠谷制藥在其官網(wǎng)發(fā)出公告，稱(chēng)因疫情影響以及資金壓力，提前終止971國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究。

面對(duì)饒毅的連環(huán)發(fā)問(wèn)，綠谷制藥官方渠道目前尚無(wú)對(duì)外公開(kāi)回應(yīng)。財(cái)健道聯(lián)系了綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人，對(duì)方表示，饒毅文章中提到的多個(gè)問(wèn)題，此前藥品上市時(shí)已經(jīng)有過(guò)回應(yīng)。

爭(zhēng)議尚沒(méi)有定論，只不過(guò)，沒(méi)有國(guó)際臨床研究數(shù)據(jù)背書(shū)，這家一直以來(lái)備受爭(zhēng)議的藥企該如何為自己正名？

01

971請(qǐng)回答：提前終止國(guó)際臨床試驗(yàn)意味著什么？

近日關(guān)于綠谷制藥的第一篇文章中，饒毅提到，“到國(guó)際做臨床試驗(yàn)，真藥當(dāng)然愿意。但也是一些中國(guó)的假藥做假動(dòng)作，用于蒙騙國(guó)內(nèi)群眾的方法。”

假動(dòng)作是什么？

“典型的做法是去國(guó)際做臨床，但永遠(yuǎn)不揭盲，不公布結(jié)果。他們?nèi)?guó)際做臨床是用于對(duì)國(guó)內(nèi)人民做廣告的一種方法：都敢在國(guó)外做臨床，就不是假藥吧。但不揭盲，不完成，其實(shí)就是假藥去國(guó)外做臨床的手法?！?/span>

971最初獲批之際，外界關(guān)于這款藥的爭(zhēng)議很多，但大部分集中在兩點(diǎn)，一是其臨床研究方案時(shí)間過(guò)短，無(wú)法評(píng)估阿爾茨海默癥的中長(zhǎng)期療效，此前禮來(lái)關(guān)于阿爾茨海默癥的一款藥就曾因此折戩。

971Ⅲ期臨床主要牽頭研究者肖世富教授曾對(duì)此回應(yīng)稱(chēng)：971在Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間，已經(jīng)證明了藥物的有效性，達(dá)到了2.54分?！凹僭O(shè)我們?cè)?個(gè)月的時(shí)候也沒(méi)看到效果，可能我們的臨床也會(huì)延續(xù)到一年、兩年，甚至更長(zhǎng)?！?/span>

其次，在臨床試驗(yàn)中，971治療組在第四周就出現(xiàn)了改善現(xiàn)象，與之對(duì)比的是，安慰劑組情況突然出現(xiàn)了惡化，這也被很多人拿來(lái)質(zhì)疑數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

對(duì)此，971Ⅲ期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專(zhuān)家張振馨表示，公布的數(shù)據(jù)是根據(jù)輕度、中度、中度偏重患者三種患者的平均值統(tǒng)計(jì)的，而輕度患者在臨床試驗(yàn)中的比例占到了50%以上，所以影響了最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。

有行業(yè)人士對(duì)這一回復(fù)表示不解：“張醫(yī)生意思是因?yàn)檩p度患者占比大，所以安慰劑組病情發(fā)生了變化嗎？但是阿爾茲海默癥從輕度到中度是個(gè)非常緩慢的過(guò)程，沒(méi)有任何誘因的前提下，不會(huì)有特別明顯的改變”。

2019年11月29日，一封疑似饒毅發(fā)給國(guó)家自然科學(xué)基金委李靜海的信件在網(wǎng)上迅速流傳，信中提到了三位學(xué)者存在學(xué)術(shù)造假問(wèn)題，其中一位就是耿美玉。

雙方由此展開(kāi)一系列論戰(zhàn)，2021年1月21日，科技部公布了《有關(guān)論文涉嫌造假調(diào)查處理情況的通報(bào)》。其中提及耿美玉的5篇論文存在不同程度的“圖片誤用”，未發(fā)現(xiàn)有造假。

科技部通報(bào)結(jié)果公布不到10天的時(shí)間里，綠谷制藥同樣發(fā)布了一封嚴(yán)正聲明，其中提到，基于對(duì)中國(guó)Ⅲ期注冊(cè)臨床研究結(jié)果和研究質(zhì)量的認(rèn)可，GV-971已獲得美國(guó)FDA和歐洲EMA臨床研究許可，進(jìn)入國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

971國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中國(guó)國(guó)家協(xié)調(diào)研究者、上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授在公開(kāi)場(chǎng)合同樣表示，“在吸取國(guó)內(nèi)Ⅲ期經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本次全球多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)為52周純安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲研究，另外再加26周的擴(kuò)展期。這次試驗(yàn)還將明顯提高中度偏重AD患者的比例，在觀察指標(biāo)上增加了血液中免疫、代謝及神經(jīng)損傷等與病程相關(guān)的生物標(biāo)志物及菌群檢測(cè)，以進(jìn)一步在國(guó)際臨床中明確該藥物改變疾病進(jìn)程的潛力，進(jìn)一步了解它的長(zhǎng)期治療效果?！?/span>

971國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和啟動(dòng)，一度被部分人視為綠谷制藥對(duì)外界質(zhì)疑的一次有力反擊。

如今計(jì)劃中途擱淺，971身上的各項(xiàng)數(shù)據(jù)疑點(diǎn)，還能拿出其他令人信服的佐證嗎？

除了證明自身的數(shù)據(jù)真實(shí)性和實(shí)效性之外，提前終止國(guó)際多中心試驗(yàn)意味著前期很多準(zhǔn)備可能面臨功虧一簣的局面。

在相關(guān)媒體發(fā)布會(huì)上，綠谷制藥曾透露，971的研究耗費(fèi)金額接近30億元，未來(lái)計(jì)劃投入30億美元支持其上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心Ⅲ期臨床等研究上。

綠谷制藥在公告中表示，截至2022年4月26日，971國(guó)際Ⅲ期臨床研究共篩選1308例，隨機(jī)入組439例。其中北美入組257例，歐洲入組118例，中國(guó)入組64例。

奇怪的是，2022年1月21日，第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）對(duì)這一項(xiàng)目安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估結(jié)論為“不存在影響繼續(xù)進(jìn)行藥物臨床研究的相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)”。

4個(gè)月后，這一試驗(yàn)卻戛然而止，關(guān)于971的各項(xiàng)謎底，揭開(kāi)時(shí)間又晚了一些。

02

“神藥”的資金壓力從何而來(lái)

不同于常見(jiàn)創(chuàng)新藥企，綠谷制藥成立以來(lái)并未對(duì)外公布過(guò)自身融資情況。

在推動(dòng)971國(guó)際多中心臨床研究時(shí)，對(duì)即將投入的30億美元，綠谷制藥創(chuàng)始人呂松濤寄希望于現(xiàn)有產(chǎn)品的銷(xiāo)售額及971上市后的銷(xiāo)售額，還有多種融資渠道及合作方式來(lái)完成籌資。

目前看來(lái)，上述方法進(jìn)行的并不順利。

5月13日，綠谷在公告中提到，綠谷作為申辦方為GV-971國(guó)際Ⅲ期臨床研究提供持續(xù)資金保障，并啟動(dòng)了資本市場(chǎng)融資計(jì)劃。遺憾的是，已啟動(dòng)的融資受2022年初國(guó)際局勢(shì)及醫(yī)藥資本市場(chǎng)寒冬影響未能即刻到位。

同時(shí)，疫情對(duì)現(xiàn)有院內(nèi)處方產(chǎn)品市場(chǎng)渠道造成沖擊，對(duì)銷(xiāo)售產(chǎn)生重大影響。

長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)臨床用于治療阿爾茨海默病的常用藥物組合多為“多奈哌齊+美金剛”，2019年，971頂著“2003年以來(lái)全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的藥物”的光環(huán)，由綠谷制藥正式投產(chǎn)上市時(shí)，一度被傳供不應(yīng)求，短短23天銷(xiāo)售額就達(dá)到1.79億元。

相比阿爾茨海默癥傳統(tǒng)用藥組合，971最初定價(jià)為895元（150mg*14粒*3板），患者年費(fèi)用約為4萬(wàn)元。

2021年，971成功進(jìn)入醫(yī)保目錄時(shí)，曾引發(fā)輿論廣泛質(zhì)疑。進(jìn)入醫(yī)保目錄后，971每盒售價(jià)由895元降至296元，如果按全國(guó)門(mén)診平均50%醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)比例計(jì)算，患者每月自付不到600元，降幅超過(guò)60%。

綠谷制藥目前并未公開(kāi)971的具體銷(xiāo)售情況。不過(guò)，PDB數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2021年該藥在全國(guó)抽樣的樣本醫(yī)院銷(xiāo)售總額僅有1075萬(wàn)元，未能維持前期的火爆狀況。

2021年6月份，綠谷制藥此前還曾被曝出971商業(yè)化團(tuán)隊(duì)存在大量離職的情況。

由此看來(lái)，這款被呂松濤寄希望于作為30億美元一部分來(lái)源的重磅藥品，實(shí)際情況并沒(méi)有那么樂(lè)觀。

有意思的是，在中美兩國(guó)兩國(guó)關(guān)于阿爾茨海默癥藥物研發(fā)銷(xiāo)售的過(guò)程中，都伴隨著學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥圈的巨大爭(zhēng)議。

不久前，渤?。˙iogen）CEO離職，據(jù)稱(chēng)原因就包括了阿爾茨海默癥藥物Aduhelm的失敗，同時(shí)，公司大幅調(diào)整產(chǎn)品管線，Aduhelm的相關(guān)資源被大幅削弱。

Aduhelm的上市跟971劇本走向頗為相似，“劇情”設(shè)置和矛盾沖突點(diǎn)有異曲同工之處。

2021年6月初，美國(guó)FDA批準(zhǔn)渤健新藥Aduhelm作為阿爾茨海默癥的新藥，打破了20年來(lái)FDA在阿爾茨海默癥治療上的空白。

然而，這一決定遭到了FDA外部專(zhuān)家咨詢委員會(huì)的一致質(zhì)疑。11位專(zhuān)家中有10位認(rèn)為沒(méi)有足夠的證據(jù)證明Aduhelm的療效，一位投了棄權(quán)票。

為抗議FDA的決定，4名科學(xué)家從FDA專(zhuān)家委員會(huì)離職，有醫(yī)生公開(kāi)發(fā)聲稱(chēng)絕不會(huì)給病人推薦這一藥品。

近20年來(lái)，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的藥物只有6款。

自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥以來(lái)，已有超過(guò)300項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)宣告失敗，國(guó)際各大知名藥企幾乎都試圖攻克過(guò)阿爾茨海默癥這一堡壘，諾華、強(qiáng)生、百健、禮來(lái)、輝瑞、羅氏、默沙東等都曾投身這一戰(zhàn)場(chǎng)，不過(guò)勝率極低，可以說(shuō)是醫(yī)藥研發(fā)失敗率最高的領(lǐng)域之一。

2020年初首個(gè)《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》內(nèi)容顯示，截至2019年，我國(guó)有1000多萬(wàn)阿爾茨海默病患者，是全球患者數(shù)量最多的國(guó)家，約占世界癡呆總?cè)丝诘?5%。據(jù)估計(jì)到2050年我國(guó)阿爾茨海默病患病人數(shù)將超過(guò)3000萬(wàn)。

從德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer最早發(fā)現(xiàn)并命名阿爾茨海默癥開(kāi)始，我們已經(jīng)跟這一病癥共處了將近100年的時(shí)光，對(duì)它的了解和認(rèn)知仍然知之甚少。

值得注意的是，971和Aduhelm的上市都為“有條件批準(zhǔn)”，上市后藥企必須持續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究，以及長(zhǎng)期安全性和有效性研究，提交更多的數(shù)據(jù)給到CDE。

藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)查詢可知，目前971相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在“進(jìn)行中”。

真理總是越辯越明，隨著更多數(shù)據(jù)公布，相信圍繞971的各種猜測(cè)也會(huì)逐漸水落石出。

（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）