皰疹病毒家族中的病毒是全世界出生缺陷、失明和器官移植失敗的主要原因?？共《舅幬锟梢詫?duì)抗這些病毒，但是患者往往對(duì)這類(lèi)藥物產(chǎn)生抗藥性，從而使得它們失去效力。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，格拉斯通研究所的Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士及其研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一類(lèi)新的稱(chēng)為反饋干擾劑（feedback disruptors）的藥物，它們有可能成為阻止抗藥性產(chǎn)生的藥物（resistance-proof drug，即防抗藥性藥物）。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月12日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Disrupting autorepression circuitry generates 'open-loop lethality' to yield escape-resistant antiviral agents”。

一些對(duì)病毒生長(zhǎng)至關(guān)重要的病毒蛋白在高濃度下會(huì)對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性。因此，這些蛋白在水平過(guò)高時(shí)關(guān)閉它們自己的表達(dá)，以防止它們所依賴(lài)的宿主細(xì)胞死亡---這種系統(tǒng)被稱(chēng)為負(fù)反饋回路（negative feedback loop）。

正如這項(xiàng)新的研究所報(bào)道的那樣，反饋干擾劑靶向并破壞了這些遺傳反饋回路，使受感染的宿主細(xì)胞自我毀滅，并阻止感染的發(fā)生。

紐約州立大學(xué)石溪分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授Gábor Balázsi博士（未參與這項(xiàng)新的研究）說(shuō)，“幾十年來(lái)，對(duì)自然界大量存在的遺傳反饋回路進(jìn)行了分析和表征，但是在此之前如何將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為藥物仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。這項(xiàng)新的研究首次表明，反饋回路可以成為治療病毒感染的藥物靶標(biāo)。這是一個(gè)全新的抗病毒治療概念，可以廣泛適用。”

移除對(duì)反饋回路的抑制

現(xiàn)有的抗皰疹病毒藥物通過(guò)毒害皰疹病毒用于在受感染細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行增殖的復(fù)制復(fù)合物而發(fā)揮作用。然而，這些藥物所靶向的特定病毒蛋白可以迅速地產(chǎn)生少量的變化，或者說(shuō)突變，使它們能夠逃避攻擊。

Chaturvedi說(shuō)，“抗病毒藥物的抗藥性是一個(gè)巨大的問(wèn)題，影響到全世界數(shù)百萬(wàn)人。這就是為什么我如此關(guān)心設(shè)計(jì)阻止抗藥性產(chǎn)生的藥物?！?/p>

這種新的反饋干擾方法源于Weinberger實(shí)驗(yàn)室早先在巨細(xì)胞病毒（CMV）中發(fā)現(xiàn)的一種關(guān)鍵反饋回路，其中CMV是一種常見(jiàn)的皰疹病毒類(lèi)型。在受感染的宿主細(xì)胞內(nèi)，這種反饋回路調(diào)節(jié)著IE86的產(chǎn)生，這是這種病毒增殖所需的一種蛋白。一旦IE86達(dá)到足夠高的水平，它就會(huì)關(guān)閉自己的產(chǎn)生，直到它的濃度下降并穩(wěn)定下來(lái)。這是因?yàn)檫^(guò)多的IE86對(duì)宿主細(xì)胞是有毒的。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022。

在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)這些作者引入基因改變來(lái)移除對(duì)這種反饋回路的抑制時(shí)，IE86的產(chǎn)生就會(huì)飆升，在制造更多的病毒之前摧毀受感染的宿主細(xì)胞。

Chaturvedi說(shuō)，“這是違反直覺(jué)的，因?yàn)槲覀冋谔岣咭环N病毒蛋白的產(chǎn)量，但最終這抵消了感染，而不是使其惡化?！?/p>

這些作者意識(shí)到，如果他們能夠開(kāi)發(fā)出一種藥物來(lái)破壞這種反饋回路，他們就有可能在治療CMV感染的同時(shí)避免抗藥性。

Weinberger說(shuō)，“這項(xiàng)新的研究表明，對(duì)反饋干擾劑的抗藥性需要CMV在多個(gè)不同的基因組位置進(jìn)行大量的突變，從而在本質(zhì)上重建一種新的反饋回路。這種情況發(fā)生的可能性微乎其微，我們的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)了這一點(diǎn)；CMV對(duì)目前的抗病毒藥物進(jìn)化出抗藥性沒(méi)有什么問(wèn)題，但卻無(wú)法進(jìn)化出對(duì)反饋干擾劑的抗藥性?！?/p>

反饋干擾劑顯示出廣泛的前景

如今，面臨的挑戰(zhàn)是開(kāi)發(fā)這樣的一種候選藥物。通過(guò)采用生化實(shí)驗(yàn)、數(shù)學(xué)建模和合成生物學(xué)，這些作者開(kāi)發(fā)了一種與IE86結(jié)合的小片段合成DNA，它可阻斷IE86的產(chǎn)生。他們將這種新的候選藥物稱(chēng)為反饋干擾劑。

額外的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)表明，這種反饋干擾劑確實(shí)殺死了CMV感染的宿主細(xì)胞，但卻沒(méi)有傷害到健康的宿主細(xì)胞。

在一項(xiàng)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，這些作者發(fā)現(xiàn)這種反饋干擾劑對(duì)宿主細(xì)胞中的CMV持續(xù)有效達(dá)數(shù)月之久，而這種病毒從未產(chǎn)生抗藥性。相比之下，CMV可以在短短2天內(nèi)對(duì)抗病毒藥物阿昔洛韋（acyclovir）產(chǎn)生抗藥性。他們還發(fā)現(xiàn)，感染了某種版本的CMV的小鼠在接受反饋干擾劑治療時(shí)比接受安慰劑治療時(shí)效果更好。

接下來(lái)，這些作者證實(shí)反饋干擾劑可能被開(kāi)發(fā)出來(lái)以靶向其他病毒使用的類(lèi)似反饋回路，首先是導(dǎo)致失明的主要傳染性原因---單純皰疹病毒1（HSV-1）。他們發(fā)現(xiàn)，在感染HSV-1后，接受反饋干擾劑治療的小鼠眼睛的病毒感染率明顯下降。

此外，這些作者還開(kāi)發(fā)了一種針對(duì)SARS-CoV-2（引起COVID-19的冠狀病毒）的反饋干擾劑，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示出有希望的抗病毒效果。

Chaturvedi說(shuō)，“這非常令人鼓舞，因?yàn)樗砻鬟@種反饋干擾器策略不限于基于DNA的病毒，如CMV和HSV-1，也可以為諸如SARS-CoV-2之類(lèi)的RNA病毒設(shè)計(jì)。”

事實(shí)上，這些作者預(yù)計(jì)，同樣的策略可能應(yīng)用于任何涉及在遭受破壞時(shí)過(guò)度產(chǎn)生一種關(guān)鍵蛋白的反饋回路的疾病。如今，這些作者正在努力確定反饋回路是否可能在癌癥中加以靶向，畢竟癌癥是另一類(lèi)具有重大抗藥性挑戰(zhàn)的疾病。在未來(lái)，反饋干擾劑也有可能被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以對(duì)抗細(xì)菌性疾病。

與此同時(shí)，針對(duì)皰疹病毒的反饋干擾劑進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)室研究可能使這種策略更接近于臨床測(cè)試。

Weinberger說(shuō)，“現(xiàn)在迫切需要更好的方案來(lái)治療病毒感染，如CMV和HSV-1，這些病毒對(duì)目前的抗病毒藥物產(chǎn)生了抗藥性。反饋回路已經(jīng)被研究了幾十年，如今我們可能能夠靶向它們，以克服抗藥性。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Sonali Chaturvedi et al. Disrupting autorepression circuitry generates "open-loop lethality" to yield escape-resistant antiviral agents. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022.

2. Feedback disruptors—a new class of therapeutics—throw drug resistance for a loop
https:///news/2022-05-feedback-disruptorsa-class-therapeuticsthrow-drug.html