全世界每年有多達(dá)30萬人被診斷為腎細(xì)胞癌，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(CcRCC)是主要的組織學(xué)亞型(～占所有腎細(xì)胞癌的80%)。CcRCC起源于腎單位近曲小管上皮細(xì)胞，von Hippel Lindau(VHL)基因失活是其發(fā)病機(jī)制的早期事件。

Ets轉(zhuǎn)錄因子GABPA長期以來被認(rèn)為是一種致癌因子，最近被認(rèn)為是癌癥治療的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼘?duì)端粒酶活性具有關(guān)鍵作用，但GABPA在腎透明細(xì)胞癌(CcRCC)中的作用尚不清楚。此外，ccRCC的特點(diǎn)是代謝重編程并異常積聚L-2-羥基葡萄糖酸(L-2HG)，這是一種已被證明通過誘導(dǎo)DNA甲基化促進(jìn)ccRCC發(fā)生和進(jìn)展的腫瘤代謝物，但其下游效應(yīng)分子仍未明確。

圖片來源: https:///10.1186/s13046-022-02382-6

近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的研究者們在J Exp Clin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“GABPA-activated TGFBR2 transcription inhibits aggressiveness but is epigenetically erased by oncometabolites in renal cell carcinoma”的文章，該研究使用DNA甲基化抑制劑或其他方法恢復(fù)GABPA的表達(dá)，而不是靶向它，可能是ccRCC治療的一種新策略。

SiRNAs和表達(dá)載體用于調(diào)控GABPA和其他因子的表達(dá)，并確定細(xì)胞/分子和表型的變化。RNA測序和芯片分析鑒定GABPA靶基因。研究者采用小鼠人腎小管上皮細(xì)胞癌移植模型，觀察GABPA過表達(dá)對(duì)體內(nèi)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的影響。用L-2-HG孵育ccRCC細(xì)胞，分析GABPA的表達(dá)和甲基化情況。研究者對(duì)患者標(biāo)本進(jìn)行了免疫組織化學(xué)和TCGA數(shù)據(jù)集分析，以評(píng)估GABPA對(duì)ccRCC生存的影響。

GABPA的缺失雖然抑制了端粒酶的表達(dá)，但顯著促進(jìn)了腎癌細(xì)胞的增殖、侵襲和干細(xì)胞分化，而GABPA的過表達(dá)則表現(xiàn)出相反的作用，強(qiáng)烈地抑制了體內(nèi)的轉(zhuǎn)移和癌變。TGFBR2被確定為GABPA的靶基因，GABPA通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)來決定ccRCC的表型。

GABPA和TGFBR2在腎細(xì)胞癌細(xì)胞中相互表型復(fù)制。GABPA或TGFBR2的高表達(dá)預(yù)示著ccRCC患者較長的生存期。CcRCC細(xì)胞與L-2-HG孵育可模擬GABPA基因敲除介導(dǎo)的表型改變。L-2-HG通過增加GABPA甲基化抑制GABPA在腎癌細(xì)胞中的表達(dá)。

GABPA過表達(dá)抑制異種移植小鼠腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移和生長

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總之，GABPA可激活TGFBR2轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腎細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、干化和侵襲。GABPA的表達(dá)對(duì)體內(nèi)轉(zhuǎn)移和致癌能力的抑制作用甚至更強(qiáng)。GABPA基因高甲基化導(dǎo)致的GABPA表達(dá)下調(diào)在ccRCC腫瘤中廣泛存在，這歸因于一種真正的腫瘤代謝物L(fēng)-2-HG的積聚。

這種較低水平的GABPA表達(dá)與較差的患者預(yù)后有關(guān)。因此，GABPA在ccRCC中發(fā)揮腫瘤抑制作用，而腫瘤代謝物介導(dǎo)的GABPA的表觀遺傳沉默是ccRCC進(jìn)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)事件。

這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于更好地了解ccRCC的發(fā)病機(jī)制，也有助于ccRCC的精確腫瘤學(xué)研究。根據(jù)體外和體內(nèi)的結(jié)果，恢復(fù)GABPA的表達(dá)可能是侵襲性腎細(xì)胞癌的一種引人注目的治療策略。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Zhiqing Fang et al. GABPA-activated TGFBR2 transcription inhibits aggressiveness but is epigenetically erased by oncometabolites in renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2022 May 12;41(1):173. doi: 10.1186/s13046-022-02382-6.