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1.線粒體-細胞核通訊在調控表觀基因組和衰老中的作用

線粒體是細胞能量代謝的中心，可以通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。線粒體蛋白質組大部分是由核基因組編碼的，只有電子傳遞鏈中的13個亞基是由線粒體DNA編碼的。因此，線粒體與細胞核之間的交流對于協(xié)調線粒體氧化磷酸化復合物的表達、翻譯和組裝至關重要。在衰老過程中，線粒體功能下降與線粒體氧化磷酸化活性下降、參與三羧酸循環(huán)的酶的水平改變、線粒體DNA突變累積、活性氧產(chǎn)生增加、線粒體蛋白質內穩(wěn)態(tài)失調密切相關。線粒體功能失調可能會破壞線粒體與細胞核之間的交流，導致與衰老相關的基因表達變化(圖1)。

▲圖1 線粒體-細胞核的交流與衰老

線粒體作為細胞的代謝中心，不僅為生物合成提供了大量前體物質，其中產(chǎn)生的中間代謝物還可以作為表觀修飾的底物，參與蛋白的翻譯后修飾及DNA甲基化修飾(圖2)。因此，線粒體的代謝水平會動態(tài)調控表觀遺傳修飾，從而調節(jié)基因表達，影響一系列生物學過程。其中，乙酰輔酶A是蛋白質乙?；揎椀牡孜?，S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)會影響組蛋白及DNA的甲基TCA循環(huán)中產(chǎn)生的α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)是組蛋白及DNA去甲基化的重要調控因子。然而，琥珀酸(succinate)和延胡索酸(fumarate)則會抑制去甲基化過程。將TCA循環(huán)與氧化磷酸化連接起來的NAD+和FAD也會影響表觀基因組。FAD是賴氨酸去甲基化酶(Lys-specific demethylases, LSDs)的輔因子。NAD+通過影響組蛋白去乙?；窼irtuins調節(jié)組蛋白乙?；?span>。因此，線粒體損傷后導致其代謝物水平的變化可以通過調節(jié)表觀基因組，促進細胞穩(wěn)態(tài)的維持并影響衰老進程。

▲圖2 線粒體代謝物調控表觀遺傳修飾

2.線粒體代謝物與表觀基因組相互作用調節(jié)壽命

線粒體除了給細胞提供能量之外，作為代謝中心，負責許多大分子物質(如核苷酸、脂類和蛋白質)的合成。線粒體代謝物和表觀基因組之間通過非代謝機制調節(jié)細胞核中的表觀修飾，影響基因表達，從而調控細胞穩(wěn)態(tài)與衰老過程。在本節(jié)中，作者總結了多種線粒體代謝物對壽命的影響，并以乙酰輔酶A，α-KG，NAD⁺和甲硫氨酸為例，討論了它們作為潛在長壽調節(jié)因子的可能性，以及它們的豐度變化是如何影響表觀基因組和衰老進程。

1)乙酰輔酶A

在線粒體中，乙酰輔酶A進入三羧酸循環(huán)(也稱檸檬酸循環(huán)或克氏循環(huán))，釋放存儲的能量，并產(chǎn)生中間代謝產(chǎn)物檸檬酸和草酰乙酸等。來源于三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物可以被轉運到細胞質合成其他物質。除了在代謝和生物合成中的關鍵作用之外，乙酰輔酶A也具有傳遞信號的功能，譬如，它可以為蛋白乙?；?如組蛋白乙酰化)提供乙?；鶊F。在衰老過程中，各種線粒體脅迫或者病理情況都會改變乙酰輔酶A的豐度和在亞細胞組分中的分布情況。因此，乙酰輔酶A作為信使，將損傷信號從線粒體傳遞到細胞核，通過調控細胞的代謝狀態(tài)從而影響衰老。由于不同組織中組蛋白乙酰化隨著衰老而變化，未來對乙酰輔酶A的區(qū)域化分布和相對豐度的研究，將會為線粒體代謝物和組蛋白修飾之間的關系提供新線索，幫助我們更好地理解衰老。

2)α-KG

α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循環(huán)中異檸檬酸脫氫酶IDH1/2通過氧化脫羧作用催化異檸檬酸產(chǎn)生的中間代謝物。α-KG也是組蛋白去甲基化酶JMJDs和DNA去甲基化酶TETs的底物。因此，α-KG水平的變化能夠通過影響DNA和組蛋白甲基化來調控核基因表達。在衰老過程中，線粒體功能的受損及代謝活性的下降會使α-KG的水平降低。有研究報道，在線蟲、果蠅、小鼠中補充α-KG可以延長壽命。這些研究表明α-KG可能是促進人類長壽的一個理想的候選因子。最近的一項由Ponce de Leon Health公司資助的研究表明，42個人在服用了Rejuvant (一種基于α-酮戊二酸的藥物)4-10個月可以導致其生物學年齡有近8歲的逆轉。未來通過檢測染色質甲基化圖譜來研究補充α-KG是否可以減慢衰老的表觀時鐘還亟待進一步探索。

3)NAD⁺

NAD⁺及其還原形式NADH是與線粒體產(chǎn)能緊密相關的重要代謝物。細胞中NAD⁺/NADH的比率調節(jié)多種酶的活性(如組蛋白去乙酰化酶)并影響基因表達。在不同的模式動物中，NAD⁺的水平會隨著衰老而降低。人類大腦中NAD⁺水平也隨著年齡下降。補充NAD⁺的前體代謝物與壽命之間的關系已在多個物種中進行了深入研究。在早衰疾病模型中，NAD⁺可以通過促進線粒體生成、誘導線粒體自噬來改善線粒體功能。因此，通過調節(jié)NAD⁺的含量以促進線粒體與細胞核之間的交流可以作為延緩衰老過程中代謝水平降低的一種方法。

4)甲硫氨酸

除了在翻譯起始過程中的作用之外，甲硫氨酸參與多種代謝過程，包括甲硫氨酸循環(huán)、轉硫途徑、多氨合成。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）主要來源于甲硫氨酸，是甲基的供體，參與組蛋白及DNA甲基化。在細胞質中，葉酸循環(huán)與甲硫氨酸循環(huán)偶聯(lián)來產(chǎn)生SAM，線粒體一碳循環(huán)也可以維持SAM。細胞質的SAM水平?jīng)Q定了組蛋白甲基化水平，鑒于體內甲硫氨酸的水平受到線粒體一碳循環(huán)活性的調控，這些研究提示氨基酸的飲食干預可以通過表觀遺傳重塑線粒體-細胞核的交流，從而影響細胞穩(wěn)態(tài)和衰老。

3. 線粒體到細胞核的應激信號調控壽命的表觀遺傳機制

細胞的代謝狀態(tài)不僅在衰老過程中會發(fā)生變化，而且容易受到環(huán)境刺激的影響。線粒體受損時會發(fā)出應激信號，傳遞給細胞核以使細胞適應環(huán)境變化。當線粒體功能受損時，例如mtDNA突變積累、呼吸鏈功能受損、線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡或ROS含量升高，會導致不同的應激通路被激活。這種信號的釋放促進了線粒體和細胞核之間的通信，通過調控基因表達，從而導致代謝適應和長壽。近期的研究顯示，染色質修飾可以響應線粒體損傷信號，促進線粒體與細胞核的信號交流，從而留下影響衰老過程的表觀遺傳印記(圖3)。

1）線粒體活性氧(mtROS)

活性氧是正常有氧代謝的副產(chǎn)物。許多年來，活性氧都被認為只是導致生物大分子氧化損傷和加速衰老的有害產(chǎn)物。線粒體是活性氧產(chǎn)生的主要來源，特別是自由基，例如超氧化物。然而后續(xù)的許多研究表明mtROS可以作為重要的信號分子調控衰老、炎癥和癌癥。然而，氧化脅迫響應在多大程度上參與衰老過程，是作為原因、結果，還是僅僅只是相關性，仍然不清楚。

2）線粒體未折疊蛋白反應（UP^Rmt）

線粒體功能失調產(chǎn)生的應激信號（UP^Rmt），可以誘導細胞核中的基因表達，修復線粒體損傷。雖然嚴重的線粒體脅迫是有害的，但是發(fā)育過程中適當?shù)木€粒體脅迫可以通過表觀調控對機體的壽命產(chǎn)生有益效應。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體脅迫會造成廣泛的染色質重塑，通過多種表觀因子誘導UP^Rmt。因此，染色質修飾可以響應線粒體損傷，促進線粒體到細胞核的通信，從而留下影響衰老過程的表觀遺傳印記(圖3)。

線粒體脅迫不僅僅可以傳遞信號給同一個細胞中的細胞核，還可以被其他組織或器官感知到，來協(xié)調整個機體以應對線粒體功能失調，這對于機體內穩(wěn)態(tài)和衰老十分重要。在未來，對于系統(tǒng)性協(xié)調線粒體到細胞核的脅迫信號網(wǎng)絡調控壽命的研究會是一個重要的研究方向。

▲圖3 線粒體到細胞核的應激信號調控表觀遺傳修飾

4.總結與展望

盡管線粒體作為信號轉導中心的重要性不言而喻，但是目前我們對線粒體到細胞核通訊信號的理解還十分有限。線粒體代謝物的水平和分布在空間和時間上是如何被調控的？不同組織和器官之間是如何相互交流線粒體代謝水平，共同協(xié)調機體整體的代謝和衰老過程的？在今后，組織特異的線粒體代謝組學分析將會引導我們深入理解線粒體代謝物驅動表觀遺傳的調控機制。線粒體代謝物如何以組織特異的方式影響基因組上特定位點的表觀修飾也是該領域未來值得關注的重要問題。開發(fā)有關干預線粒體到細胞核通訊的方式，以促進細胞代謝或逆轉與年齡相關的表觀遺傳變化，也將成為未來延緩衰老或衰老相關疾病的方法。