作者：張瀟瀟

很多患友一談到卵巢癌的復(fù)發(fā)，就感到恐懼，可能害怕卵巢癌治療的原因之一就是怕復(fù)發(fā)、怕治療失敗。確實，當(dāng)卵巢癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)以后，它的治療的難度明顯增加，在以前，我們認(rèn)為復(fù)發(fā)性卵巢癌基本上是不可治愈的。而現(xiàn)在，通過個體化、規(guī)范化的治療，很多患者能夠獲得長期的生存，甚至能夠達(dá)到治愈。

但是在實際臨床中我們發(fā)現(xiàn)很多患者出現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)后，治療的質(zhì)量參差不齊，治療方案也千奇百怪。卵巢癌復(fù)發(fā)以后治療確實是需要個體化，但是個體化是建立在規(guī)范化治療的前提下，即在規(guī)范化治療的框架內(nèi)談個體化才是有意義的，而規(guī)范化就是所有的治療必須做到有理有據(jù)。

 卵巢癌雖然發(fā)病率不是非常高——全球每年大概有30萬例，在中國據(jù)2018年統(tǒng)計有5萬多例——但是死亡人數(shù)非常多，相應(yīng)的中國一年因卵巢癌死亡人數(shù)達(dá)到3萬。卵巢癌是一個致死率最高的婦科腫瘤，全球范圍內(nèi)的五年生存率大概是30~40%。

為什么卵巢癌的致死率這么高？

首先，很多病人在初次診斷的時候已經(jīng)是晚期；其次卵巢癌容易復(fù)發(fā)，大概有超過70%的卵巢癌病人會在三年內(nèi)復(fù)發(fā)。

卵巢癌缺乏特異性癥狀，就是沒有一個典型癥狀可以讓人發(fā)現(xiàn)。比如說宮頸癌的陰道出血，就是有比較有特異性的癥狀，但是卵巢癌沒有。卵巢癌最常見的癥狀，像腹脹、胃脹、乏力、消化不良，好像跟平常吃飯吃多了的癥狀差不多，不是非常典型。而摸到盆腔包塊（高度懷疑是盆腔腫瘤）的概率也僅僅只有14%，而這代表已經(jīng)到了比較危險的情況?？偠灾?，卵巢癌的早期發(fā)現(xiàn)很困難。

那么，有沒有什么診斷的方法，能夠早期診斷卵巢癌？

在美國和英國都做過大樣本的隨機(jī)對照研究，在幾萬例的健康人中采用陰道超聲加CA125檢測做對照。研究發(fā)現(xiàn)，陰道超聲加CA125的檢測，確實可以提高一點早期病人的診斷率，但是并沒有降低整個人群的死亡率。因為檢查的特異性不是非常強(qiáng)，有些病人會出現(xiàn)誤診，或是不必要的手術(shù)造成并發(fā)癥等，所以陰道超聲加CA125并不適合用來在大規(guī)模的人群中做篩查的。

首先來看晚期卵巢癌典型的病程。大多數(shù)病人都會經(jīng)歷這樣一個治療過程：一線治療，采用手術(shù)/化療達(dá)到緩解，但可能在治療一兩年后復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)后治療，再度穩(wěn)定/緩解一段時間，又出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

這里要提到一個概念，就是鉑敏感和鉑耐藥，相信很多患者朋友應(yīng)該已經(jīng)對此非常熟悉。確定一個患者對化療是否敏感，其實主要是指患者對鉑是否敏感。以六個月作為分界線，在六個月之內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，被認(rèn)為是鉑耐藥；如果復(fù)發(fā)間隔在六個月以上，那么我們判斷是一個鉑敏感的患者。

哪怕是晚期卵巢癌，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的初始治療（手術(shù)+化療），無論是間隔腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)還是直接手術(shù)，大多數(shù)患者都可以獲得緩解甚至完全緩解。這說明卵巢癌對化療很敏感。

但是可能有些患者甚至醫(yī)生會走入誤區(qū)，比如卵巢癌患者一直使用化療而不進(jìn)行手術(shù)，好像病人也能獲得完全緩解。但手術(shù)+化療與僅化療的患者預(yù)后天差地別，大家一定要知道這個概念。

卵巢癌的病程就是反復(fù)復(fù)發(fā)。從CA125的變化可以看出，初次治療后間隔差不多十幾個月后，出現(xiàn)第一次復(fù)發(fā)；這個指標(biāo)經(jīng)過治療以后下降，但是慢慢地升高又下降，又慢慢升高，反復(fù)地升高下降。這說明對化療比較敏感，每次治療后它就下降一點。

但是隨著復(fù)發(fā)次數(shù)越來越多，治療越來越頻繁，緩解期變得越來越短。最后到第5次復(fù)發(fā)的時候，平均只能緩解4.4個月，也就是過了4.4個月后又會復(fù)發(fā)。這個時候的復(fù)發(fā)通常都已經(jīng)出現(xiàn)鉑耐藥，很多人會出現(xiàn)腸梗阻等癥狀，也就是進(jìn)入了治療失敗的狀態(tài)。

大多數(shù)病人會遭遇到這種困境。但是有的病人，雖然也是遵循反復(fù)復(fù)發(fā)的規(guī)律，但是每一次治療后的緩解期很長，有些甚至后面的緩解期比前面的還要長。

這是完全有可能做到的。我們將選擇治療方案比作打撲克牌，需要講策略，用同樣的撲克牌，出牌順序不同，結(jié)果也是大相徑庭的。當(dāng)你用牌去壓對手的時候，不能一下子拿著大小王去打?qū)Ψ胶苄〉?或5，這就是治療策略上考慮的問題，我們每次出手的這張牌剛好壓死腫瘤就夠了，不要把手上的牌全部打完，也不要把你手上最厲害的王牌提前用掉。這就是我們針對卵巢癌的策略。

隨著生存期的延長和治療方式的成熟，卵巢癌越來越接近一個需要長期管理的慢性病。管理的目的是什么呢？提高治愈率，提高帶瘤生存的時間，還有改善生存質(zhì)量。

患友們最關(guān)心的問題就是萬一卵巢癌復(fù)發(fā)了，該怎么治療？治療的原則是什么？目前主要有三種治療方式：手術(shù)，化療，靶向治療，我們來一一介紹。

腫瘤復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，有個專門的稱謂就叫二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。這個概念早在上世紀(jì)80年代的時候就有人提出，在2003年的NCCN指南已經(jīng)將它作為一個很重要的卵巢癌治療部分。二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并不是所有病人都適用，病人復(fù)發(fā)后，我們都會先去評估一下是否具有手術(shù)機(jī)會，但不代表所有的病人最后都能手術(shù)。

 什么樣的病人適合手術(shù)呢？首先至少是一個鉑敏感的病人，這個道理很簡單，假如是個鉑耐藥的病人，做完手術(shù)也很快就會復(fù)發(fā)，而且一旦復(fù)發(fā)后沒有很好的藥物能夠控制它。

其次這個病灶，一定要能夠切除，而且最好是能夠完整的切除，也就是我們所說的無肉眼殘留或R0切除，跟我們的初次減瘤術(shù)的目標(biāo)是一樣的。但是二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)R0切除的要求甚至?xí)?，為什么呢？因為根?jù)三項隨機(jī)對照研究最近剛出的結(jié)果，證明了如果二次腫瘤減滅術(shù)做不到R0切除，效果還不如不做直接去化療。

但并不是只有絕對孤立的病灶才能手術(shù)，有的兩三個病灶甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，比如說部分肝臟或脾臟轉(zhuǎn)移，只要評估后能夠切除的也是可以手術(shù)的。

另外，最好沒有腹水。因為有腹水的病人，有很大的可能性會出現(xiàn)腹膜的種植轉(zhuǎn)移，很難做到無肉眼殘留。

首選含鉑化療，或者以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。一定要注意不是單藥治療，而且一定以鉑為基礎(chǔ)的，不能使用其他亂七八糟的藥。

在2003年的一項研究報道，復(fù)發(fā)的患者（主要是鉑敏感，也包括鉑耐藥的患者）采用紫杉醇聯(lián)合鉑類和鉑類單藥治療做對比，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療明顯優(yōu)于單藥。NCCN從2003年后沿用這個實驗的結(jié)果，一直將鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療作為鉑敏感復(fù)發(fā)的化療的首選，當(dāng)然你可以用紫杉醇加鉑，也可以用脂質(zhì)體紫杉醇加鉑都可以。

有的患者對化療不敏感，不到六個月很快復(fù)發(fā)，甚至在初次治療的時候化療還沒結(jié)束，就一邊治療一邊腫瘤進(jìn)展，這種患者被稱作鉑耐藥、鉑抵抗或者持續(xù)性的復(fù)發(fā)。這些病人往往預(yù)后比較差，而且對再次含鉑的化療基本上是沒有效果的。

那么對于這樣的病人我們首選什么呢？就是非鉑類單藥化療，比如說白蛋白紫杉醇或者脂質(zhì)體阿霉素，一般不會選擇含鉑的藥物。貝伐單抗對于這類病人是可能有效的，大多數(shù)病人特別是不耐藥的病人，可能能從臨床研究當(dāng)中獲益。

PRAP抑制劑最初是在BRCA突變中應(yīng)用，逐漸發(fā)現(xiàn)BRCA野生型患者也能從中獲益，將HRD和PSR突變也納入適應(yīng)癥。

那么這里我們提到一個概念，就是同源重組修復(fù)缺陷（HRD），是一整套基因的改變，其中最主要的就是BRCA突變。具有同源重組修復(fù)缺陷就像天生一條腿殘疾的人，而PRAP抑制劑能夠打斷他的另一條腿，他就不能走路了。因為這類腫瘤天生具有缺陷，所以PRAP抑制劑特別有效。而鉑類的作用機(jī)制也有相似之處，也是打斷DNA的修復(fù)，甚至不管“兩條腿“還是”一條腿”，都會被鉑打斷，因此與BRCA抑制劑具有協(xié)同作用，研究也表明BRCA突變鉑敏感患者的療效顯著高于鉑耐藥的患者。

因此，PSR（鉑敏感復(fù)發(fā)）似乎更適合預(yù)測PRAP抑制劑的療效。多項指南與共識也指出，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療，不需要檢測BRCA突變。

用藥除了考慮療效，也要考慮不良反應(yīng)和安全性。大多數(shù)PAPR抑制劑的不良反應(yīng)在1-2級，而且使用兩個月左右會耐受，大家扛過兩個月會發(fā)現(xiàn)副作用在慢慢減輕。

維持治療展現(xiàn)出了非常好的療效，使很多病人能夠獲得長期的生存。

過去治療是手術(shù)-化療-等待-復(fù)發(fā)……患者在中間的階段被動地等待復(fù)發(fā)，等復(fù)發(fā)后能手術(shù)就手術(shù)，不能手術(shù)就化療。在等待的過程當(dāng)中，我們?nèi)狈σ粋€有效的治療干預(yù)它，能夠延長患者的生存期。

維持治療，就是扮演了這樣一個角色，在我們常規(guī)治療中間，通過一種方法殺死那些殘余的腫瘤細(xì)胞或者能夠延緩他的復(fù)發(fā)，就達(dá)到了維持治療預(yù)期的效果。維持治療并不是一定要把腫瘤治好，而是讓復(fù)發(fā)的時間后延，讓患者的生命延長，同時為我們的治療做準(zhǔn)備。因為當(dāng)有些患者復(fù)發(fā)時間很短，鉑耐藥了，后續(xù)治療非常麻煩；但是如果通過一個有效的治療讓復(fù)發(fā)時間推遲以后，可能又回到鉑敏感，患者可以繼續(xù)以前的含鉑方案化療。

維持治療在卵巢癌病程中可能會起到很重要的作用。當(dāng)然作為維持治療。那么首先它不能副反應(yīng)太大，其次使用要比較方便，不然就違背了“維持”的理念。因此現(xiàn)在PARP抑制劑應(yīng)用較多，口服的很方便。不過大家要注意，含鉑化療后緩解的病人才適合使用PARP抑制劑維持治療，如果化療后進(jìn)展是不推薦使用的。