“只要一個男人活得足夠久，他就很難逃過前列腺癌?！?/p>

這句廣為流傳的話凸顯了前列腺癌的兇猛。事實上，在80歲以上的男性中，70%的人身體中存在一定數(shù)量的前列腺癌細胞。在美國，6位男性中，就有1位在一生中會遭遇前列腺癌^[1]。

好消息是，中國男性前列腺癌的發(fā)病率遠遠低于西方。美國前列腺癌發(fā)病率為75.7/10萬，位居男性癌癥發(fā)病率首位；而中國僅為6.47/10萬，位居第六，相差可謂巨大^[2]。

但壞消息是，中國前列腺癌的死亡率遠高于美國。造成這種差距的主要原因之一是確診時的分期。美國前列腺癌初診患者中僅有7%為轉移性疾病^[3]，而我國這一數(shù)據(jù)則為50%左右^[4]。

1942年，離化療問世還有7年。

這一年，加拿大籍美國外科醫(yī)生Huggins和他的學生Hodges，在著名期刊 Cancer Research上發(fā)表了一篇劃時代的論文^[5]。

他們的研究顯示，用手術切除睪丸或者用雌激素拮抗雄激素，可以延緩轉移性前列腺癌的進展，同時表明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展中起著至關重要的作用。Huggins也因此于1966年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

以雄激素及其受體為靶點的藥物開發(fā)思路

Huggins的偉大研究讓前列腺癌的治療進入了與雄激素對抗的新紀元，并隨之產(chǎn)生了三個技術路線。第一是雄激素剝奪治療（ADT)，直接抑制睪丸合成雄激素；第二是CYP17酶抑制劑，抑制雄激素合成過程中的必需酶；第三是雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素競爭性地結合AR，阻止癌細胞的增殖。

這其中，研究最為火熱的當屬AR拮抗劑。

在前列腺癌的治療中，AR的確是一個絕佳的靶點。在Huggins之后，幾十項前瞻性分析都證明，雄激素與AR結合是前列腺癌發(fā)展的重要驅(qū)動力，并且?guī)缀跛械那傲邢侔┎±鼳R均為陽性^[6]。

烈火烹油的研究很快轉化為臨床成果。1985年左右，全球首個第一代AR拮抗劑氟他胺上市。十年后，第二款一代AR拮抗劑比卡魯胺上市^[7]。

比卡魯胺衍生自氟他胺，這兩款藥物可謂是同胞兄弟，但比卡魯胺對AR的親和力要比氟他胺高4~5倍，藥效更強，成為第一代AR拮抗劑的主流。但不幸的是，持續(xù)暴露于比卡魯胺會導致AR配體結合域W741發(fā)生突變，將比卡魯胺轉化為激動劑，發(fā)揮和雄激素類似的功能，最終造成治療失敗^[8]。

為第二代AR拮抗劑開山的是兩位大?？茖W家：紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Charles Sawyers，和加州大學洛杉磯分校的Michael Jung，他們通力合作研發(fā)出了全球首個第二代AR拮抗劑恩扎盧胺。值得一提的是，Sawyers還曾因參與格列衛(wèi)的開發(fā)，而獲得了拉斯克獎。

數(shù)據(jù)顯示，恩扎盧胺對AR的親和力是比卡魯胺的8~10倍^[9]，并且可以抑制AR核轉位。更重要的是，恩扎盧胺在一系列測試中均未發(fā)現(xiàn)激動劑現(xiàn)象。

2012年，恩扎盧胺被FDA批準上市，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC)^[10]。2018年，第二款二代AR拮抗劑阿帕他胺也獲批上市，用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC)^[11]。2019年，第三款二代AR拮抗劑達羅他胺獲批上市，適應癥為nmCRPC^[12]。

第二代AR拮抗劑無疑將治療標準推到了一個新的高度，但并非完美無缺。

在恩扎盧胺的1/2期研究中，3 名患者發(fā)生癲癇^[13]。在3期AFFIRM研究中，恩扎盧胺組有5名患者（0.6%）發(fā)生癲癇，而安慰劑組未發(fā)生癲癇^[14]。同樣在3期ENZAMET研究中，恩扎盧胺組有7名患者（1%）發(fā)生癲癇，安慰劑組未發(fā)生癲癇，同時，恩扎盧胺組臨床顯著性疲勞也更常見（25% vs 14%）^[15]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，恩扎盧胺的中樞神經(jīng)毒性可能與GABAa的拮抗活性以及血腦屏障穿透性相關^[16]。

阿帕他胺雖然在中樞神經(jīng)毒性方面有所改善，但并未完全杜絕癲癇。在3期SPARTAN研究中，仍然有2名患者（0.2% ）發(fā)生了癲癇，而安慰劑組無癲癇發(fā)生。同時，阿帕他胺組的疲勞發(fā)生率相較安慰劑組也更高（30.4% vs 21.1%）。除此之外，阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率也遠高于安慰劑組（23.8% vs 5.5%）^[17]。

世界上有沒有完美的小分子藥物呢？或許有，但絕不可能一擊命中。

2009年，Charles Sawyers和Michael Jung帶領的團隊，在頂級期刊《科學》上發(fā)表文章，解密了恩扎盧胺的發(fā)現(xiàn)過程。

他們首先篩選了一種先導化合物——非甾體激動劑 RU59063。隨后對 RU59063的結構做了調(diào)整，將激動劑轉變?yōu)檗卓箘?。此后，他們又測試了近兩百個結構優(yōu)化方案，最后選定了MDV3100和RD162兩款候選化合物。鑒于MDV3100具有更好的成藥性，研究團隊選定MDV3100進行臨床試驗^[9]，成為最終的恩扎盧胺。

仍然是Sawyers和Jung團隊，他們在不久之后，又基于前述的候選化合物，經(jīng)過結構優(yōu)化，獲得了一種新的小分子ARN-509，也就是阿帕他胺^[18]。

幾款AR拮抗劑的分子結構

就在恩扎盧胺上市后的第二年，中國恒瑞醫(yī)藥的科學家看到了進一步尋找完美小分子的機遇。

“恒瑞在瑞維魯胺立項的時候，主要有兩個愿景，第一，我們希望開發(fā)出中樞神經(jīng)安全性更高的藥物；第二，我們希望提高前列腺癌創(chuàng)新藥在中國的可及性和可負擔性?！焙闳鹑蜓邪l(fā)總裁張連山告訴奇點網(wǎng)。

恒瑞的科學家以MDV3100為先導化合物，制定了幾項重要的結構優(yōu)化目標：最大程度降低藥物的血腦屏障通透性，盡可能避免中樞神經(jīng)毒性；進一步優(yōu)化藥物的藥代動力學（PK）特征；盡可能提升小分子的成藥性。

在設計之初，研究團隊發(fā)現(xiàn)，恩扎盧胺在動物體內(nèi)的主要代謝途徑是氧化、脫甲基及水解反應，而其代謝物和原型藥物活性相當。進一步發(fā)現(xiàn)，MDV3100脫甲基和水解代謝反應的位點主要在分子末端的N-甲基酰胺基團上。這意味著，這個尾鏈片段允許有較大的改動，在不影響藥物活性的情況下，還可以減少臨床上的活性代謝物，簡化后續(xù)的研究。

同時，為了達到進一步降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的目的，增強分子的極性，降低藥物的血腦屏障通透性，也是立項初始的重要目標。

先導化合物結構分析（恒瑞供圖）

在此基礎上，研究團隊先后對先導分子的左側疏水性基團、中心母核片段和右側尾鏈片段分別進行優(yōu)化，重點放在對右側的N-甲基苯甲酰胺基團的修飾和優(yōu)化上。

首先，去掉尾鏈的N-甲基酰胺基團，引入代謝穩(wěn)定的雜環(huán)氧基，得到第1個候選化合物。這款化合物體外活性與恩扎盧胺接近，但其疏水性常數(shù)(clogP)較高，hERG抑制作用較強，且大鼠口服吸收差，因此沒有繼續(xù)評價。

候選化合物1（恒瑞供圖）

需要說明的是，clogP高意味著化合物的親脂性高，往往導致低水相溶解度和口服吸收利用度差。而hERG抑制性是早期發(fā)現(xiàn)階段評價藥物心臟毒性最重要的指標。

接下來進入第二輪優(yōu)化。在第1個候選化合物的雜環(huán)氧基上引入羥基取代基，得到了第2個候選化合物。這款化合物體外活性略優(yōu)于恩扎盧胺。與候選化合物1相比，分子極性增加，ClogP降低，hERG抑制作用也大大降低，同時大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。

美中不足的是，這款化合物結構較為復雜，分子中含有兩個手性中心，合成難度高，在藥物的可開發(fā)性上不是很優(yōu)異。

候選化合物2（恒瑞供圖）

接著進一步優(yōu)化。這次研究人員將第2個候選化合物的雜環(huán)基開環(huán)，得到了最終的化合物瑞維魯胺（SHR3680）。瑞維魯胺體外拮抗活性略優(yōu)于恩扎盧胺，也沒有AR激動活性，hERG抑制也進一步下降。

更重要的是，瑞維魯胺在小鼠腦組織中藥物濃度與血藥濃度比值遠低于恩扎盧胺(MDV 3100：0.607-0.773，SHR3680：0.159-0.198 )^[19]，且對GABAa的拮抗作用弱，因此誘導癲癇發(fā)作的可能性更小。

最后，瑞維魯胺僅有一個手性中心，其手性原料簡單易得，藥物可開發(fā)性更強。

瑞維魯胺分子結構（恒瑞供圖）

回顧整個分子結構的優(yōu)化過程，就會發(fā)現(xiàn)，雙羥基的引入，非常巧妙地達成了設計之初的幾個目標。

首先，雙羥基的引入，各主要作用基團相互作用基本保留，叔醇羥基和靶點Leu-880形成額外的氫鍵作用，體外活性略優(yōu)；從安全角度出發(fā)，引入雙羥基的基團，會增大分子極性，提高水溶性，降低血腦屏障的通透能力，從而降低癲癇及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的風險；同時，增大極性有利于改善hERG抑制性，降低心血管風險。

其次，從藥物代謝位點出發(fā)，改變代謝位點，減少其代謝清除，提高了同劑量條件下原型藥物的暴露水平；同時，水溶性的增加，也提高了藥物暴露水平，更適合開發(fā)普通制劑；原料易得，合成簡單。

瑞維魯胺優(yōu)異的理化和生化特性，也體現(xiàn)在了最終的藥代動力學數(shù)據(jù)上。

恩扎盧胺、阿帕他胺以及達羅他胺三款藥物的批準劑量分別為160 mg qd，240 mg qd和600 mg bid，瑞維魯胺的臨床推薦劑量為240 mg qd。

在穩(wěn)態(tài)下，瑞維魯胺的藥物體內(nèi)總暴露量曲線下面積（AUC）為 649  μg*h/mL^[19]，恩扎盧胺為321.5 μg*h/mL^[20]，阿帕他胺為100 μg*h/mL^[21]。而每次600mg，一天給藥兩次的達羅他胺穩(wěn)態(tài)AUC為105.6 μg*h/mL^[22]?？梢?，在臨床劑量下，瑞維魯胺具有很高的藥物暴露水平。

瑞維魯胺的藥物消除半衰期為4天，恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺的藥物消除半衰期分別為5.8天、3 天、以及20小時?？梢钥闯鲞_羅他胺半衰期相對較短，再加上其空腹口服生物利用度僅為30%（和食物同服能提高2-2.5倍），因此需要較高的劑量和更頻繁的給藥次數(shù)。

那么，經(jīng)過這一系列的優(yōu)化，瑞維魯胺的中樞神經(jīng)安全性如何呢？

瑞維魯胺1/2期研究顯示，接受治療的197 名患者均未報告任何級別的癲癇發(fā)作，精妙的藥物優(yōu)化設計轉化成了可見的臨床獲益^[19]。

2018年6月，瑞維魯胺啟動首個3期研究，適應癥為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。相較于阿帕他胺的同類關鍵研究，瑞維魯胺的研究設計有三點不同，第一是研究人群僅限高腫瘤負荷患者，因為這個群體的預后更差，對新治療的需求也更大；第二，研究的對照組是比卡魯胺，而非安慰劑，這是因為，在研究啟動時，比卡魯胺為國內(nèi)臨床上廣泛可及的標準治療藥物選擇；第三，研究納入了大量中國患者，為中國臨床使用提供更堅實的證據(jù)。

基于這項3期研究的初步結果，2021年10月，瑞維魯胺向國家藥監(jiān)局遞交了首個上市申請，并被納入優(yōu)先審評審批程序，該研究的完整結果將在今年ASCO年會上以口頭匯報的形式進行首次公布。2021年，瑞維魯胺又啟動了第二個關鍵3期研究用于高危局限性前列腺癌患者的圍手術期治療，這是全球第二個新型AR拮抗劑圍手術期治療前列腺癌的國際多中心關鍵研究。

我們也期待在不久的將來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥瑞維魯胺能夠為中國前列腺癌患者帶來更多獲益。

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