大腦皮層是一個由細胞層切向組織成的進化上高級的大腦區(qū)域，服務于更高的認知功能。在發(fā)育過程中，大多數(shù)皮層中間神經(jīng)元（以下簡稱為中間神經(jīng)元）誕生于前腦腹側(cè)，在那里，一些祖細胞同時產(chǎn)生少突膠質(zhì)細胞前體細胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）。OPC分化為少突膠質(zhì)細胞，而少突膠質(zhì)細胞的主要功能是用髓鞘包裹軸突以支持動作電位的快速跳躍式傳導，并為產(chǎn)后大腦中的神經(jīng)元提供代謝支持。

在前腦中已經(jīng)確定了三種不同的OPC群體。這些細胞以連續(xù)的波浪形式產(chǎn)生，具有明確的時空模式，而且它們都從其出生地遷移到大腦中定植。最初的兩波OPC細胞出生在前腦腹側(cè)（ventral forebrain），因而被命名為vOPC。它們與中間神經(jīng)元一起向大腦皮層遷移，而第三波OPC則是在出生前后由皮層壁的一些祖細胞在局部產(chǎn)生。盡管它們有不同的起源，但所有的OPC細胞譜系都在轉(zhuǎn)錄水平上趨同，這可能反映了它們對髓鞘形成的貢獻。

在遷移過程中，一些神經(jīng)細胞會促進暫時性的細胞相互作用，使它們在整入皮層網(wǎng)絡后發(fā)揮更多的作用。相應地，近期的研究報告說，一些第一波vOPC在出生后早期與譜系相關(guān)的中間神經(jīng)元建立突觸接觸。耐人尋味的是，很大一部分第一波vOPC對突觸發(fā)生沒有貢獻，在產(chǎn)后第二周就被清除了。

在一項新的研究中，來自比利時列日大學的研究人員通過測試vOPC是否與中間神經(jīng)元交談以支持它們同時遷移到大腦皮層，評估了vOPC在大腦發(fā)育過程中是否發(fā)揮了額外的非經(jīng)典功能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月20日的Science期刊上，論文標題為“Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion”。

這些作者假設vOPC的一些早期功能將依賴于它們的時空起源，進一步確定它們與鄰近細胞可能的相互作用區(qū)域。盡管vOPC和中間神經(jīng)元出生在前腦腹側(cè)的共同生發(fā)區(qū)域，但它們在遷移時占據(jù)了相互排斥的區(qū)域。小鼠胚胎腦片中兩種細胞群的活體成像顯示，第一波vOPC和中間神經(jīng)元使用不同的遷移策略到達大腦皮層。皮層中間神經(jīng)元在實質(zhì)（parenchyma）內(nèi)形成有組織的流動，而第一波vOPC偏好沿血管遷移。

單向接觸排斥為中間神經(jīng)元的遷移提供指導。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204。

皮層中中間神經(jīng)元的有序遷移主要依靠Cxcl12等趨化因子的梯度，中間神經(jīng)元通過表達Cxcr4受體對趨化因子作出反應。Cxcl12也被覆蓋著在復雜而密集的生長中血管網(wǎng)絡的內(nèi)皮細胞大量釋放，這些血管灌注到神經(jīng)節(jié)隆起（ganglionic eminences）和隨后又灌注到到皮層壁。大腦發(fā)育領(lǐng)域一個長期存在的問題是，皮層中間神經(jīng)元如何應對不同的vOPC來源，從而應對Cxcl12的梯度，以便在皮層內(nèi)正確導航。

在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)第一波vOPC也被Cxcl12吸引，沿著血管遷移，并促進單向接觸排斥，將遷移的中間神經(jīng)元排斥出血管。這種并不為第二波vOPC所共享的細胞機制依賴于第一波vOPC表達的結(jié)合并激活神經(jīng)元表面表達的plexin A3受體的semaphorin 6a/6b。這種非典型的信號傳遞引發(fā)了中間神經(jīng)元極性的逆轉(zhuǎn)，防止它們聚集在血管周圍，使它們能夠沿著皮層Cxcl12梯度（由中間祖細胞和腦膜細胞釋放）及時到達并定居在皮質(zhì)層。此外，遷移的中間神經(jīng)元與釋放高水平Cxcl12的細胞（如內(nèi)皮細胞）長期相互作用，不僅可能讓它們的遷移方向發(fā)生偏離，還可能通過Cxcl12對Cxr4受體的持續(xù)激活而降低它們的遷移能力，導致它們的內(nèi)化（internalization）。

綜上所述，在大腦發(fā)育過程中，vOPC和中間神經(jīng)元出生在前腦腹側(cè)，并同時沿切線遷移，到達大腦皮層。在這項新的研究中，這些作者通過對小鼠遺傳模型的組織學分析和活體成像顯示，雖然對Cxcl12梯度有反應，但是這兩個細胞群體都占據(jù)了富含這種趨化因子的相互排斥的前腦區(qū)域。活體成像分析表明，第一波vOPC而不是第二波vOPC對中間神經(jīng)元進行單向接觸排斥。這種機制引導中間神經(jīng)元遠離釋放Cxcl12的血管，從而使它們能夠跟隨這種趨化因子的皮層梯度，后來定居在皮質(zhì)層。這種接觸排斥的模式是第一波vOPC-中間神經(jīng)元所特有的，與自我排斥不同。它依賴于非典型的semaphorin-plexin信號的激活，在中間神經(jīng)元的極性逆轉(zhuǎn)時誘導它們遷移的方向變化。這種相互作用的特異性是否依賴于中間神經(jīng)元的成熟程度和/或?qū)儆趦煞N不同波的vOPC的信號傳導途徑仍有待確定。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Fanny Lepiemme et al. Oligodendrocyte precursors guide interneuron migration by unidirectional contact repulsion. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6204.