安杰曼綜合征是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙，影響每12,000-20,000名男性和女性患者中的1名。臨床癥狀包括嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)和抗藥性癲癇。AS是由于UBE3A基因(人類的15q11.2)缺乏所致，UBE3A基因編碼對(duì)突觸結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要的大量表達(dá)的泛素連接酶。

UBE3A是一種印記基因，因此父系遺傳的拷貝通常在神經(jīng)元中沉默。母體復(fù)制的遺傳或從頭突變或染色體缺失會(huì)導(dǎo)致AS。

Angelman綜合征(AS)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙，以共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙和耐藥癲癇為特征。AS是由父系印記的UBE3A基因的母體拷貝突變或缺失引起的，目前的精確治療方法側(cè)重于UBE3A的重新表達(dá)。然而，某些表型在早期發(fā)育之后很難挽救。

值得注意的是，在未翻譯的Ube3a1轉(zhuǎn)錄本中報(bào)告了一組microRNA結(jié)合位點(diǎn)，包括miR-134，這表明AS可能與microRNA調(diào)節(jié)失調(diào)有關(guān)。

圖片來源: https:///10.1016/j.omtn.2022.04.009.

近日，來自RCSI醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)大學(xué)的研究者們?cè)贛olecular Therapy: Nucleic Acids雜志 上發(fā)表了題為“AntimiR targeting of microRNA-134 reduces seizures in a mouse model of Angelman syndrome”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)表明，沉默miR-134和可能的其他microRNAs可能有助于治療具有較晚發(fā)育窗的AS的臨床相關(guān)表型。

在這里，研究者報(bào)告了攜帶母體Ube3a缺失的小鼠的海馬區(qū)miR-134水平和關(guān)鍵靶點(diǎn)是正常的。然而，在21天和42天的AS小鼠中，側(cè)腦室注射miR-134的抗mIR寡核苷酸抑制劑(Ant-134)在多次試驗(yàn)中降低了聽源性癲癇的嚴(yán)重程度。

有趣的是，在曠場(chǎng)測(cè)試中，Ant-134還改善了AS小鼠的行走距離和中心穿越。最后，研究者證明沉默miR-134可以上調(diào)從Angelman患者誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化的神經(jīng)元中miR-134的靶點(diǎn)。

Ant-134減少N4Am-/p+小鼠聽源性癲癇發(fā)作

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綜上所述，本研究揭示了一種基于靶向與AS分子機(jī)制相關(guān)的miRNA的潛在精確治療方法。研究者表明，抗iR ASO能有效地降低AS小鼠中的miR-134，并產(chǎn)生癲癇抑制和開場(chǎng)表現(xiàn)的改善。

抗癲癇作用跨越幼年和老年小鼠，這表明這種方法有一個(gè)長(zhǎng)期的發(fā)展窗口。還需要進(jìn)一步的研究來優(yōu)化這一策略，并探索是否與沉默其他miRNAs或直接專注于Ube3a基因重新表達(dá)的方法相結(jié)合。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Aoife Campbell et al. AntimiR targeting of microRNA-134 reduces seizures in a mouse model of Angelman syndrome. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Apr 20;28:514-529. doi: 10.1016/j.omtn.2022.04.009.