在過(guò)去的十年里，腫瘤免疫療法的蓬勃發(fā)展已經(jīng)徹底改變了癌癥治療格局，為廣大癌癥患者帶來(lái)了新的希望。其中，基于自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫療法是目前免疫治療研究的前沿。

NK 細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，其特點(diǎn)是能夠自發(fā)地檢測(cè)和殺死感染或惡性細(xì)胞。因此，相較于需要 MHC 分子呈遞腫瘤抗原的 T 細(xì)胞，NK 細(xì)胞治療可能會(huì)對(duì)更廣泛的癌癥產(chǎn)生反應(yīng)，同時(shí) NK 細(xì)胞也可能克服 T 細(xì)胞治療的耐藥問(wèn)題。

然而，NK 細(xì)胞治療的療效在大多數(shù)試驗(yàn)中仍然有限，如何提高 NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷效果成為了當(dāng)前的研究重點(diǎn)。

近日，美國(guó)丹娜·法伯癌癥研究所 Anthony Letai、潘榮清等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡途徑（mtApoptosis）是提高 NK 細(xì)胞殺傷效果的關(guān)鍵——NK 細(xì)胞可以啟動(dòng)癌細(xì)胞的線粒體凋亡，線粒體凋亡啟動(dòng)的癌細(xì)胞，對(duì) NK 介導(dǎo)的殺傷作用更加敏感。因此，NK 細(xì)胞治療聯(lián)合抗腫瘤藥物 BH3 mimetics（BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特異性抑制劑）將增強(qiáng) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用。

人類(lèi)與癌癥的斗爭(zhēng)是一個(gè)沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)場(chǎng)，如果說(shuō)癌細(xì)胞是兇神惡煞的敵人，那么自然殺傷（NK）細(xì)胞就是人體免疫系統(tǒng)最鋒利的劍。

事實(shí)上，臨床前證據(jù)和早期臨床成功證明 NK 細(xì)胞治療是一種安全、可行和有前途的治療策略。例如，人類(lèi) NK 細(xì)胞過(guò)繼療法已被證明可以抑制小鼠原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移，在血液類(lèi)癌癥和神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中的 NK 細(xì)胞治療也展現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果。

盡管如此，在大多數(shù)試驗(yàn)中，NK 細(xì)胞治療的有效性仍然不令人滿(mǎn)意。為了增強(qiáng) NK 細(xì)胞的治療效果，目前大多數(shù)研究圍繞兩個(gè)焦點(diǎn)：一是優(yōu)化 NK 細(xì)胞來(lái)源，二是提高其體內(nèi)功能和持久性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)更換了一個(gè)全新的思路——研究如何使癌細(xì)胞更容易被 NK 細(xì)胞殺死。研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡途徑（mtApoptosis）在 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷中起著重要作用。也就是說(shuō)，激活線粒體凋亡途徑將可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì) NK 細(xì)胞的敏感。

預(yù)激活的NK細(xì)胞可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的線粒體凋亡，但不誘導(dǎo)癌細(xì)胞壞死、鐵死亡或焦亡

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，NK 細(xì)胞治療后，存活下來(lái)的癌細(xì)胞處于線粒體凋亡的閾值邊緣。因此，研究人員假設(shè)，一些可以啟動(dòng)線粒體凋亡的抗癌藥物，例如 BH3 mimetics（BCL-2、MCL1、BCL-XL 的特異性抑制劑），可以協(xié)同 NK 細(xì)胞推動(dòng)癌細(xì)胞越過(guò)凋亡閾值，從而增強(qiáng) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。

打個(gè)形象的比喻，這就相當(dāng)于提前讓癌細(xì)胞進(jìn)入一個(gè)虛弱的狀態(tài)，那么 NK 細(xì)胞制服這些“暴徒”就更加容易了！

線粒體凋亡機(jī)制對(duì)于提高NK細(xì)胞殺傷能力至關(guān)重要

至于 BH3 mimetics 是否會(huì)影響 NK 細(xì)胞的活性，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱(chēng)，預(yù)激活的 NK 細(xì)胞不太容易發(fā)生細(xì)胞凋亡，并對(duì) BCL-2、MCL-1 和 BCL-XL 抑制劑產(chǎn)生耐藥性。因此，NK細(xì)胞療法+BH3 mimetics 聯(lián)合治療策略是切實(shí)可行的。

預(yù)激活的NK細(xì)胞對(duì)BCL-2、MCL-1和BCL-XL抑制劑產(chǎn)生耐藥性

事實(shí)上，無(wú)論是在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還是小鼠試驗(yàn)中，NK細(xì)胞療法+BH3 mimetics 治療策略的確協(xié)同殺傷癌細(xì)胞，并抑制了腫瘤生長(zhǎng)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn) BH3 profiling 分析工具可以預(yù)測(cè)哪種 BH3 mimetics 與 NK 細(xì)胞在不同癌細(xì)胞上的協(xié)同作用最好，加速臨床前聯(lián)合治療策略的研究。

在不同癌細(xì)胞中，BH3 profiling可以預(yù)測(cè)哪種BH3 mimetics與NK細(xì)胞具有更好的協(xié)同效應(yīng)

總而言之，這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 上的研究發(fā)現(xiàn)，激活癌細(xì)胞的線粒體凋亡（mtApoptosis）可以提高 NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷效果。基于此，該研究提出了一種種合理而精確的、增強(qiáng) NK 細(xì)胞免疫療法的聯(lián)合治療策略——NK 細(xì)胞療法+BH3 mimetics，該策略也可能適用于基于 T 細(xì)胞的免疫療法。

論文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2022.03.030