細(xì)胞和分子之間復(fù)雜的相互作用，以時空可控的方式發(fā)揮作用，對組織再生至關(guān)重要。血管生成是創(chuàng)面再生的重要機(jī)制，是由原有血管形成新血管的生理過程。不幸的是，衰老和代謝性疾病會對血管生成產(chǎn)生負(fù)面影響，最終影響傷口再生。

內(nèi)皮細(xì)胞是血管生成的主要參與者，因此創(chuàng)面內(nèi)皮細(xì)胞功能和/或數(shù)量的受損會導(dǎo)致新生血管的減少。因此，針對內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成和/或促生存信號對于促進(jìn)創(chuàng)面血管形成至關(guān)重要。

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近日，來自科英布拉大學(xué)的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“Extracellular vesicles enriched with an endothelial cell pro-survival microRNA affects skin tissue regeneration”的文章，該研究證實(shí)了富含促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活的microRNA的細(xì)胞外小泡影響皮膚組織再生。

在這里，研究者篩選了一個microRNA(MiR)模擬物的文庫，并鑒定出25個miR能夠提高暴露在模擬缺血條件下的內(nèi)皮細(xì)胞的存活率。在體外，研究者發(fā)現(xiàn)HIT之一的miR-425-5P能夠促進(jìn)EC的存活和遷移。在體內(nèi)，使用小鼠Matrigel Plug實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)與空載轉(zhuǎn)染組相比，轉(zhuǎn)miR-425-5p的內(nèi)皮細(xì)胞顯示出更高的存活率。

在機(jī)制上，研究者發(fā)現(xiàn)miR-425-5p調(diào)控PTEN/PI3K/AKT通路，抑制miR-425-5p靶基因(DACH1、PTEN、RGS5和VASH1)可促進(jìn)生存。為了體內(nèi)傳遞miR-425-5P，研究者用miR-425-5P調(diào)制小細(xì)胞外小泡(SEV)，并在體外表明，miR-425-5P調(diào)制的SEV：(1)能夠提高暴露于模擬缺血條件下的內(nèi)皮細(xì)胞的存活；(2)有效地內(nèi)化皮膚細(xì)胞。

最后，使用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病創(chuàng)面愈合小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)，與miR-scrubled調(diào)節(jié)的SEV相比，局部應(yīng)用miR-425-5p調(diào)制的SEV顯著促進(jìn)傷口愈合，這是一個由增強(qiáng)血管形成和皮膚再上皮化介導(dǎo)的過程。

MIR-425-5P調(diào)節(jié)的SEV通過增加血管生成促進(jìn)I型糖尿病慢性創(chuàng)面的體內(nèi)愈合

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總之，本研究開發(fā)了一個平臺，基于高通量篩選和細(xì)胞分析，涉及暴露在應(yīng)激條件下的內(nèi)皮細(xì)胞，能夠識別有利于生存的MIR。此外，在體內(nèi)外鑒定和驗(yàn)證了所選的促進(jìn)生存的miRs的作用后，研究者開發(fā)了一個基于所選miRs對SEV的調(diào)制的平臺，該平臺具有很高的臨床潛力，可以在體內(nèi)輸送治療貨物。

除了調(diào)節(jié)SEV的生物活性外，未來的工作將集中在選擇性靶向體內(nèi)感興趣細(xì)胞的策略以及用感興趣的miRs調(diào)節(jié)SEV的新方法上。此外，盡管miR-425-5P調(diào)控的EVS獲得了可喜的結(jié)果，但仍需進(jìn)一步研究其在體內(nèi)的作用分子機(jī)制。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Hugo Fernandes et al. Extracellular vesicles enriched with an endothelial cell pro-survival microRNA affects skin tissue regeneration. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 19;28:307-327. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.018.