4個(gè)概念新動(dòng)向+6大重磅研究+臨床管理經(jīng)驗(yàn)，不容錯(cuò)過的干貨內(nèi)容，快快收藏！

間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），亦稱彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾?。―iffuse parenchymal lung disease，DPLD）：是一組以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和程度的炎癥和纖維化為特征性病理改變，以進(jìn)行性呼吸困難和胸部影像呈廣泛分布的浸潤(rùn)影為主要臨床表現(xiàn)的彌漫性肺疾病的總稱。

2022年5月27日，在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科70周年學(xué)術(shù)紀(jì)念高峰論壇上，來(lái)自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸病醫(yī)院的張國(guó)俊教授，為我們帶來(lái)了關(guān)于《ILD新進(jìn)展及管理分享》的精彩講座，涵蓋ILD概述及新概念、ILD研究新進(jìn)展和ILD管理分享三個(gè)部分，一起來(lái)學(xué)習(xí)吧~

ILD通常累及肺泡壁和肺泡腔、毗鄰小血管、氣管等，病變特征為炎癥和纖維化，但形式和程度不定，在早期發(fā)病時(shí)可以共存，臨床以呼吸困難、胸部影像廣泛浸潤(rùn)影、DLCO降低為主要特征，作為一組疾病的總稱，由許多已知或未知原因引起，病因約200多種，十分復(fù)雜，因此，明確ILD的各類分型具有臨床意義。

圖1：ILD概述

那么，ILD的概念新動(dòng)向有哪些呢？張國(guó)俊教授為我們總結(jié)4點(diǎn)如下：

①在大劑量糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用靜脈注射環(huán)磷酰胺不能降低IPF急性加重患者的全因死亡率

目前IPF急性加重有效治療證據(jù)很少，這是一項(xiàng)2022年發(fā)表的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)^[1]，旨在評(píng)估環(huán)磷酰胺靜脈注射加大劑量甲強(qiáng)龍?jiān)贗PF急性加重中的療效和安全性。

研究納入來(lái)自法國(guó)31家醫(yī)院的IPF急性加重和疑似IPF急性加重成年患者，接受機(jī)械通氣、有活動(dòng)性感染、有活動(dòng)性癌癥或登記在肺移植等待名單上的患者被排除在外。依據(jù)嚴(yán)重程度分層后，以1：1的比例隨機(jī)分配為兩組，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化大劑量糖皮質(zhì)激素治療。主要終點(diǎn)是3個(gè)月的全因死亡率。

（n=60）第0、15、30、60天接受環(huán)磷酰胺（600 mg/m2）（同時(shí)使用預(yù)防出血性膀胱炎藥物）。

（n=59）第0、15、30、60天接受安慰劑。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)與接受的治療無(wú)關(guān)，基線使用抗纖維化藥物的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。

6個(gè)月時(shí)，兩組之間的不良事件的比例（包括感染）沒有差異。

感染是主要的不良事件——環(huán)磷酰胺組60例中20例（33%），而安慰劑組59例中21例（36%）。

在IPF急性加重的患者中，在糖皮質(zhì)激素中加入靜脈注射環(huán)磷酰胺會(huì)增加3個(gè)月的死亡率，6個(gè)月死亡率相似。

圖3：超過12月時(shí)的生存率

對(duì)于IPF急性加重的患者，糖皮質(zhì)激素+靜脈注射環(huán)磷酰胺增加了3個(gè)月死亡率。這些發(fā)現(xiàn)提供了針對(duì)這類患者使用靜脈注射環(huán)磷酰胺的反對(duì)證據(jù)。

②復(fù)方新諾明或多西環(huán)素不能顯著縮短非選擇性呼吸道住院或死亡的時(shí)間

既往研究表明，肺微生物的改變可能與IPF的疾病進(jìn)展相關(guān)，IPF的急性加重與細(xì)菌負(fù)荷增加有關(guān)。這項(xiàng)研究^[2]旨在評(píng)價(jià)抗菌藥物治療對(duì)臨床療效的影響。

計(jì)劃時(shí)間是從2017年8月到2019年6月，最終隨訪時(shí)間為2020年1月，對(duì)象為美國(guó)35個(gè)地點(diǎn)共513名40歲以上的患者，按1：1的比例隨機(jī)接受抗菌藥物（n=254）或常規(guī)護(hù)理（n=259）。

抗菌藥物包括復(fù)方新諾明（甲氧芐啶160 mg/磺胺甲惡唑800 mg，每日兩次，外加葉酸5 mg，每日一次，n=128）或多西環(huán)素（如果體重＜50 kg，每日一次100 mg；如果體重50 kg，每日兩次100 mg，n=126）。

常規(guī)護(hù)理組未使用安慰劑。

主要終點(diǎn)是首次非選擇性呼吸系統(tǒng)原因住院時(shí)間或全因死亡率。研究結(jié)果十分有意思：

兩組（加用抗菌劑組VS.單護(hù)理組）發(fā)生率在5%或以上的嚴(yán)重不良事件包括呼吸系統(tǒng)事件（16.5%；10.0%）和感染（2.8%；6.6%）。

預(yù)先指定的抗菌劑（復(fù)方新諾明與多西環(huán)素）對(duì)主要終點(diǎn)的影響之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4：研究結(jié)果

研究表明，成人IPF患者中，與單獨(dú)常規(guī)護(hù)理相比，增加復(fù)方新諾明或多西環(huán)素治療并不能顯著縮短非選擇性呼吸道住院或死亡的時(shí)間，這些發(fā)現(xiàn)不支持使用這些抗生素治療潛在疾病。

③3個(gè)月內(nèi)的FVC變化：IPF適應(yīng)性臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)

治療IPF藥物臨床試驗(yàn)的最佳試驗(yàn)終點(diǎn)仍不明確，更早的終點(diǎn)可以在適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中評(píng)估更多的療法。這項(xiàng)研究^[3]旨在探索FVC、DLCO和六分鐘步行距離的短期變化是否可以作為加速IPF試驗(yàn)的早期替代終點(diǎn)。

選擇2005年至2014年間發(fā)表的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

安慰劑隊(duì)列：10項(xiàng)RCT研究，共1819名參與者。

抗纖維化藥物隊(duì)列：六項(xiàng)RCT研究，共1684人（ASCEND，CAPACITY1，CAPACITY2，INPULSIS-1，INPULSIS-2，TOMORROW）。

圖5：研究結(jié)果

結(jié)果顯示，安慰劑組在3個(gè)月變化的分析中，F(xiàn)VC%pred每下降2.5%，死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加15%，疾病進(jìn)展可能性增加30%；下降超過2.3%與12個(gè)月時(shí)估計(jì)的FVC值下降280 ml有關(guān)。

而抗纖維化藥物組結(jié)果相似，F(xiàn)VC%pred每下降2.5%，總死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加20%，疾病進(jìn)展幾率增加46%。

▌ 3個(gè)月FVC變化預(yù)測(cè)死亡率：

預(yù)測(cè)死亡率的最佳閾值為5.7%。

FVC在3個(gè)月內(nèi)下降超過5.7%，與總體死亡率風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)（aHR，2.62）。

使用“3個(gè)月FVC下降5.7%“與”12個(gè)月下降10%“預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUROC相當(dāng)（0.60 VS. 0.69）。

▌ 3個(gè)月FVC變化預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展：

預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的最佳閾值為3%。

FVC在3個(gè)月內(nèi)下降超過3%，與疾病進(jìn)展可能性增加相關(guān)（OR，3.64；AUROC，0.65）。

▌ 3個(gè)月FVC變化可觀察到療效：

使用3個(gè)月FVC變化值與FVC%pred均可觀察到治療組和相應(yīng)的安慰劑組治療效果差異。

總而言之，研究提示我們，F(xiàn)VC 3個(gè)月較基線的變化，可以高度預(yù)測(cè)未經(jīng)治療和抗纖維化治療受試者12個(gè)月時(shí)的死亡率和疾病進(jìn)展；早期生理變化可能是長(zhǎng)期預(yù)后的替代因素；可能通過使用FVC在3個(gè)月內(nèi)的變化作為替代終點(diǎn)來(lái)簡(jiǎn)化未來(lái)的臨床試驗(yàn)。

④趨化因子CCL1可能成為肺纖維化治療的新靶點(diǎn)

肌成纖維細(xì)胞在肺泡和間質(zhì)中產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），是肺纖維化（PF）的重要效應(yīng)細(xì)胞。而識(shí)別各種免疫細(xì)胞釋放的介質(zhì)至關(guān)重要，它們?cè)赑F發(fā)生過程中促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的激活和纖維生成。此外，趨化因子是一類在炎癥部位局部表達(dá)的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向受損組織的募集。

該研究^[4]發(fā)現(xiàn)了趨化因子配體1（CCL1），并探索了其作用機(jī)制，CCL1通過與其受體作用，將免疫細(xì)胞招募到損傷和炎癥組織部位，從而調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境平衡，通過這種方式，CCL1可導(dǎo)致各種人類炎癥性疾病，那么，靶向性治療能否減輕PF？

圖6：CCL1靶向性治療能減輕PF

研究結(jié)論是，CCL1中和抗體或CCL1的抑制劑在體外和體內(nèi)降低了纖維化和肺病理，突出了其作為治療PF的潛在治療靶點(diǎn)的作用

⑤靶向MMP9可能有益于特定亞群的IPF患者

IPF的異常肺重塑以基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）表達(dá)升高為特征，其促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生并激活TGF-β1。因此，針對(duì)MMP9的治療可能為IPF提供一種新的臨床策略。且循環(huán)MMP9增加提示IPF預(yù)后更差。

研究^[5]使用定量基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和體內(nèi)外功能分析等方法探索MMP9在IPF細(xì)胞中的表達(dá)，以及MMP9抑制劑對(duì)促纖維化機(jī)制的影響。

氣道基底細(xì)胞（airway basal-like cells，ABC細(xì)胞）是在健康氣道內(nèi)自我更新或分化為基底細(xì)胞、纖毛細(xì)胞和非纖毛細(xì)胞的祖細(xì)胞。ABC僅位于氣道內(nèi)，但I(xiàn)PF患者中這些細(xì)胞位于間質(zhì)區(qū)，因此被稱為ABC樣細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，IPF ABC樣細(xì)胞表現(xiàn)出包括TGF-β的上游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的顯著增加；減少ABC樣細(xì)胞中TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)是aMMP9抗體治療效果的機(jī)制，但這是由這些細(xì)胞中IFN相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的存在所支持的；在ABC樣細(xì)胞中，IFNα2對(duì)于抗MMP9單抗治療的反應(yīng)是必需的。

圖7：圖示

研究結(jié)論是MMP9調(diào)節(jié)IPF中ABC樣細(xì)胞的激活，抗MMP9治療可能有益于“充分表達(dá)1型干擾素”的這部分IPF患者。

⑥呼吸可視性的新型仿生人肺芯片

這是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究^[6]，受肥皂泡結(jié)構(gòu)顏色變化行為的啟發(fā)，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院開發(fā)了具有微物理呼吸可視性的新型仿生人肺芯片。

首先，肺泡再生受損導(dǎo)致的機(jī)械張力升高與進(jìn)行性肺纖維化之間可能存在直接機(jī)制聯(lián)系。

而肺芯片作為模擬人類肺結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜性的工具，可以用于研究炎癥、哮喘、肺癌和肺損傷等肺部疾病。但目前大多無(wú)法重現(xiàn)循環(huán)呼吸期間功能單位——肺泡的動(dòng)態(tài)特征。

肥皂泡的彩虹色是由其正面和背面反射的光的干涉產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)性色彩效果。受這些自然生物的啟發(fā)，開發(fā)出許多具有鮮明色彩的納米結(jié)構(gòu)光子材料，這些材料的顏色可以根據(jù)視角、方向和體積變化進(jìn)行調(diào)整，從而準(zhǔn)確反映各種參數(shù)，如機(jī)械應(yīng)力、速度、長(zhǎng)度等的變化。

由于循環(huán)氣流會(huì)導(dǎo)致PDMS薄膜有節(jié)奏地彎曲和收縮，可以模仿肺泡的呼吸；PDMS薄膜與二氧化硅納米顆粒相結(jié)合——結(jié)構(gòu)顏色材料層；結(jié)構(gòu)顏色材料層的變形伴隨著同步反射波長(zhǎng)變化，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞力學(xué)的視覺感知和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；肺泡上皮細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞接種在結(jié)構(gòu)顏色材料層上模擬人肺組織的多細(xì)胞成分。

基于結(jié)構(gòu)顏色和拉伸強(qiáng)度之間的動(dòng)態(tài)相互作用，研究了低循環(huán)和高循環(huán)拉伸對(duì)IPF中細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的影響。結(jié)果提示肺細(xì)胞在機(jī)械拉伸下表現(xiàn)出高度受損的細(xì)胞形態(tài)，同時(shí)暗示了周期性拉伸在IPF疾病進(jìn)展中的不同作用。

結(jié)論是呼吸可視性的新人肺芯片為未來(lái)IPF發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究提供了新的方法，同時(shí)該研究也進(jìn)一步證實(shí)了機(jī)械張力與進(jìn)行性肺纖維化進(jìn)展之間的聯(lián)系。

另外，隨著納米技術(shù)和生物材料的快速發(fā)展，越來(lái)越多的納米藥物涌現(xiàn)。生物材料、藥學(xué)、納米科學(xué)的交互可能為克服IPF治療困境提供了新的認(rèn)知和思路，這對(duì)于我們也是很好的一個(gè)啟發(fā)。

張國(guó)俊教授介紹，早在2012年，科室就制定了ILD的診治流程與評(píng)估策略。關(guān)于ILD的病史采集、體格檢查、血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、特殊檢查/病理檢查、治療前后評(píng)估流程簡(jiǎn)要羅列如下，趕緊收藏起來(lái)吧。

病史采集：

體格檢查：

血清學(xué)檢查：

影像學(xué)檢查：

特殊檢查/病理檢查：

治療前后評(píng)估：

除了ILD的臨床診療流程，針對(duì)ILD的管理，張國(guó)俊教授介紹，他們還開展了間質(zhì)性肺疾病繼續(xù)教育培訓(xùn)班，九年來(lái)培訓(xùn)了4000余人；連續(xù)三年在河南省各地市級(jí)18家醫(yī)院，開展間質(zhì)性肺疾病巡講活動(dòng)；設(shè)立間質(zhì)性肺疾病多學(xué)科診療中心，通過現(xiàn)場(chǎng)和遠(yuǎn)程會(huì)診2種模式，對(duì)全省的疑難ILD患者進(jìn)行會(huì)診；建立呼吸病院-肺移植中心等諸多措施綜合推進(jìn)致力于ILD的診療現(xiàn)狀改善。

精彩的講座內(nèi)容到這里就結(jié)束了，諸位同道有何感想？歡迎評(píng)論區(qū)留言討論~