AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis.

|核心內(nèi)容：細(xì)胞不斷調(diào)整自己的新陳代謝，以滿足自身的能量需求，并對營養(yǎng)供應(yīng)做出反應(yīng)。

真核生物已經(jīng)進(jìn)化出一種非常復(fù)雜的系統(tǒng)，通過絲氨酸/蘇氨酸激酶AMP激活的蛋白激酶(AMPK)復(fù)合體來感知細(xì)胞內(nèi)低水平的ATP。

在低能量條件下，AMPK通過磷酸化特定的酶和生長控制節(jié)點(diǎn)來增加ATP的生成和減少ATP的消耗。

在過去的十年里，大量新的AMPK底物的發(fā)現(xiàn)使人們更加完整地了解了將細(xì)胞代謝從合成代謝重新編程為分解代謝所需的最少步驟。

這種能量轉(zhuǎn)換控制細(xì)胞生長和其他幾個(gè)細(xì)胞過程，包括脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及自噬。

最近的研究表明，AMPK的祖始功能之一是促進(jìn)線粒體的健康，而新發(fā)現(xiàn)的多個(gè)AMPK靶點(diǎn)參與了線粒體動(dòng)態(tài)平衡的各個(gè)方面，包括吞噬線粒體的作用。

本文討論了AMPK如何作為細(xì)胞對能量應(yīng)激和線粒體損傷反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子，并協(xié)調(diào)自噬和線粒體生物學(xué)的多種特征。

圖1 | AMPK 結(jié)構(gòu)和激活。

AMP活化蛋白激酶三聚體的結(jié)構(gòu)域，顯示 α-，β-和 γ 亞基及其各自的結(jié)構(gòu)域。AMPK 復(fù)合體上方的上游激酶 CAMKK2和肝激酶 B1(LKB1)。LKB1是由 LKB1、 STRAD 和 MO25組成的異三聚體，CAMKK2可被細(xì)胞內(nèi)鈣激活。幾個(gè)因素導(dǎo)致 AMPK 激活，如線粒體毒素和氧或葡萄糖饑餓，以及運(yùn)動(dòng)。激活 AMPK 的藥物包括 AMP 模擬 AICAR 和幾種小分子變構(gòu)激活劑(列在左側(cè))。AMPK 激活的作用是重新調(diào)節(jié)代謝，減少合成代謝過程(即 ATP 消耗) ，增加分解代謝(即 ATP 生產(chǎn)) ，以恢復(fù)更有利的能量平衡。下游基質(zhì)按生物功能分組。Atp 生成過程被激活，而 atp 消耗過程被抑制。自體抑制結(jié)構(gòu)域; CBM，糖結(jié)合模塊; CBS，胱硫醚 -β- 合成酶

圖2: AMPK 調(diào)節(jié)多種代謝過程。

一旦被激活，AMPK 復(fù)合 AMP活化蛋白激酶就會磷酸化重新連接代謝的關(guān)鍵靶標(biāo)。AMPK 的直接目標(biāo)顯示在第一個(gè)同心圓內(nèi)。箭頭顯示的是磷酸化是激活還是抑制目標(biāo)蛋白的功能。在下一個(gè)圓圈中指出每個(gè)目標(biāo)參與的一般過程，并且盒子的顏色表明該一般過程是激活的(綠色)還是抑制的(紅色)。對于某些目標(biāo)，在兩個(gè)圓圈之間指示一個(gè)中間介質(zhì)。AMPK 調(diào)控的通路分為4大類: 蛋白質(zhì)代謝、脂質(zhì)代謝代謝、葡萄糖代謝、自噬和線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)---- 表明 AMPK 調(diào)控的廣泛過程。mTOR 被 AMPK 調(diào)制，同時(shí)也調(diào)制 AMPK 的幾個(gè)直接或間接靶點(diǎn)。mTOR 對其目標(biāo)的箭頭說明了這一點(diǎn)，有助于強(qiáng)調(diào)這兩條信令路徑之間的復(fù)雜關(guān)系。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子用星號表示。重要的是要注意，只有一個(gè)子集的 AMPK 基板是包括在圖中。ChREBP，碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白; CREB，cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白; FOXO，叉頭盒蛋白 o; HDAC，組蛋白脫乙酰酶; HMGCR，羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶; hnf4α，肝細(xì)胞核因子4α; MFF，線粒體分裂因子; pgc1α，過氧化物酶激活受體 γ 輔激活因子1α; PLD1，磷脂酶 d 1; SREBP1，甾醇類固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1; TFEB，轉(zhuǎn)錄因子 EB。

圖3 | AMPK 對線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。

AMP活化蛋白激酶(AMPK)通過類似動(dòng)力蛋白 DRP1直接磷酸化線粒體分裂因子(MFF)來調(diào)節(jié)線粒體分裂，并激活 ULK1---- 自噬和吞噬細(xì)胞的上游激酶。吞噬細(xì)胞需要線粒體分裂，并允許受損的線粒體被吞噬細(xì)胞降解。在能量脅迫過程中，AMPK 還激活過氧化物酶體增殖物激活受體 γ (pparγ)輔激活子1α (pgc1α) ，通過與 pparγ 或雌激素相關(guān)受體(ERRs)的相互作用激活線粒體生物發(fā)生基因。虛線箭頭表示可能的間接監(jiān)管。

圖4 | mTOR、 AMPK 和 ULK1調(diào)節(jié)自噬的細(xì)節(jié)。

ULK1介導(dǎo)的磷酸化事件表現(xiàn)為綠色，mtor 介導(dǎo)的紫色和 AMP活化蛋白激酶(AMPK)介導(dǎo)的紅色磷酸化事件。虛線箭頭表示 AMPK 報(bào)告的磷酸化事件，這些事件沒有得到充分的文件證明，或者涉及的位點(diǎn)不符合 AMPK 基序?；罨螅珹MPK 磷酸化 TSC2和 RAPTOR，導(dǎo)致 mTOR 復(fù)合體1(mTORC1)(紫色復(fù)合體，由 mTOR、 RAPTOR、 mLST8、 DEPTOR 和 PRAS40(也稱 AKT1S1)組成，并非所有)活性下調(diào)。AMPK 使 ULK1在至少四種絲氨酸上磷酸化，以促進(jìn)其活性。ULK1是 ATG101、 ATG13和 FIP200復(fù)合物的一部分。所有這些蛋白都被證明是 ULK1的靶蛋白，而 ATG13也被報(bào)道為 AMPK 和 mTORC1的靶蛋白。PI3K 復(fù)合物 i 介導(dǎo)了在形成自噬體的表面上磷脂酰肌醇(PI)轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇 -3- 磷酸(PtdIns3P) ，這是適當(dāng)補(bǔ)充載體和適配器蛋白所需的步驟。PI3K 復(fù)合物 i 成分(淺藍(lán)色)和輔助因子(深藍(lán)色)顯示了他們的報(bào)道磷酸化。9是一種定位于自噬體膜上的膜內(nèi)在蛋白。箭頭指示磷酸化事件是激活還是抑制蛋白質(zhì)的功能。

圖5 | AMPK 對自噬和溶酶體基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。

AMP活化蛋白激酶通過直接磷酸化調(diào)節(jié)叉頭盒蛋白 O3的活性。AMPK 通過磷酸化 RAPTOR 和上游調(diào)控因子 TSC2，降低 mTOR 復(fù)合體1(mTORC1)(紫色復(fù)合體，由 mTOR、 RAPTOR、 mLST8、 detor 和 PRAS40組成，并非全部)的活性。這導(dǎo)致了 mTORC1活性的下調(diào)。這導(dǎo)致 mTORC1靶向 FOXK1和 FOXK2以及轉(zhuǎn)錄因子 EB (TFEB)的去磷酸化。因此，去磷酸化的 FOXK1和 FOXK2不再作為 FOXO3靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄抑制因子，允許 FOXO3結(jié)合下游自噬基因的高轉(zhuǎn)錄。然而，tbb 的去磷酸化作用使它的核轉(zhuǎn)位和目標(biāo)基因的激活，包括與溶酶體生物發(fā)生有關(guān)的基因。此外，F(xiàn)OXO3依賴性基因激活導(dǎo)致 CARM1蛋白水平升高，進(jìn)一步增強(qiáng) tfeb- 依賴性基因的表達(dá)。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的乙酰輔酶A羧化酶2(ACC2)磷酸化刺激其核轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng) TFEB 靶基因的表達(dá)。

●結(jié)論和展望●

在過去的幾年中，AMPK 被確定為作為線粒體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的中樞整合因子，通過控制線粒體生命周期的各個(gè)方面，從生物發(fā)生和動(dòng)力學(xué)到線粒體自噬。

考慮到線粒體作為細(xì)胞內(nèi) ATP 生產(chǎn)的主要來源的功能，AMPK---- 一種能夠恢復(fù) ATP 內(nèi)穩(wěn)態(tài)的低 ATP 傳感器---- 將參與下游效應(yīng)器以確保最佳的線粒體功能是完全合理的。

幾乎每一種線粒體損傷或缺陷都會激活 AMPK，包括糖尿病藥物二甲雙胍、帕金森病致病除草劑魚藤酮、質(zhì)子離子載體、 ATP 合酶抑制劑和線粒體脫氧核糖核酸缺失或突變等呼吸鏈復(fù)合物抑制劑。

AMPK 因此充當(dāng)線粒體的守護(hù)者。

這是 AMPK 的一個(gè)古老而保守的作用，與 AMPK 和線粒體之間的連接發(fā)生在酵母、 秀麗隱線蟲和果蠅中。

鑒于在所有的真核生物中，AMPK 在線粒體功能和 ATP 產(chǎn)生受損的條件下被激活，令人驚訝的是沒有更多的 AMPK 底物致力于恢復(fù)線粒體健康，因?yàn)榫€粒體完整性是細(xì)胞能量學(xué)的中樞介質(zhì)。

有幾個(gè)問題仍然存在，值得在今后幾年中進(jìn)行仔細(xì)評估。

例如，AMPK 復(fù)合物的特異性組成是否優(yōu)先定位于或接近線粒體，并對涉及線粒體的特異性應(yīng)激作出反應(yīng)，這一點(diǎn)仍有待確定。

這些 AMPK 的線粒體池如何與最近描述的溶體56位點(diǎn) AMPK 和 LKB1的群體相互作用或與之相關(guān)，將是未來研究的一個(gè)有趣的領(lǐng)域。線粒體和能量脅迫激活的 AMPK、 ULK1和其他激酶(例如 PINK1和 TBK1)177、211-213之間的相互作用，以及不同的磷酸化事件如何決定吞噬和分裂原文摘要：

Cells constantly adapt their metabolism to meet their energy needs and respond to nutrient availability. Eukaryotes have evolved a very sophisticated system to sense low cellular ATP levels via the serine/threonine kinase AMP-activated protein kinase (AMPK) complex. Under conditions of low energy, AMPK phosphorylates specific enzymes and growth control nodes to increase ATP generation and decrease ATP consumption. In the past decade, the discovery of numerous new AMPK substrates has led to a more complete understanding of the minimal number of steps required to reprogramme cellular metabolism from anabolism to catabolism. This energy switch controls cell growth and several other cellular processes, including lipid and glucose metabolism and autophagy. Recent studies have revealed that one ancestral function of AMPK is to promote mitochondrial health, and multiple newly discovered targets of AMPK are involved in various aspects of mitochondrial homeostasis, including mitophagy. This Review discusses how AMPK functions as a central mediator of the cellular response to energetic stress and mitochondrial insults and coordinates multiple features of autophagy and mitochondrial biology.

參考文獻(xiàn)：https:///10.1038/nrm.2017.95

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