【原】過度抑制mTOR，有可能加速衰老

GCTA 2022-06-11 發(fā)布于貴州

展開全文

mTOR是細胞生長的指揮官。mTOR抑制劑雷帕霉素近十幾年里所表現(xiàn)出很好的抗衰老能力。

但是, 過低的mTOR活性將會引發(fā)造血系統(tǒng)衰老。

24個月大的老年小鼠在接受了為期兩周的低劑量雷帕霉素攝入后（14ppm，即百萬分之14的濃度）其體內(nèi)的白細胞和血小板計數(shù)開始顯著降低，造血干細胞和祖細胞（HSPCs）功能也被嚴重擾亂。

圖1 雷帕霉素對老齡小鼠造血功能和 HSPC 活性產(chǎn)生不利影響
在攝入雷帕霉素后，小鼠的白細胞和血小板計數(shù)均有顯著下降，造血干細胞與祖細胞（HSPCs）功能也受到了明顯的影響

造血系統(tǒng)被人為損傷后，攝入雷帕霉素的老年小鼠體內(nèi)的造血干細胞恢復(fù)速度大幅減慢，尤其是其中的造血干細胞。（衰老表征）

圖2: 雷帕霉素損害骨髓抑制性損傷后的造血恢復(fù)
多項指標(biāo)顯示小鼠在攝入雷帕霉素后，自身的造血干細胞（HSCs）功能受到了損傷

問題的根源是骨髓內(nèi)皮細胞龕（BMEC niche）

雷帕霉素抑制骨髓內(nèi)皮細胞龕中的mTOR，間接的造成了造血干細胞的衰老。

mTOR-KO組年輕小鼠體內(nèi)造血干細胞的γH2AX灶點（foci），α-微管極性（α-Tubulin polarity）等衰老相關(guān)指標(biāo)均變至老年小鼠水平，干細胞內(nèi)基因表達的改變傾向也與衰老的干細胞無異。

圖3. 幼齡小鼠內(nèi)皮細胞特異性 mTOR 缺失導(dǎo)致熱休克蛋白與衰老有關(guān)的改變
KO組年輕小鼠體內(nèi)造血干細胞的γH2AX灶點（foci），α-微管極性（α-Tubulin polarity）等衰老相關(guān)指標(biāo)均變至老年小鼠水平，干細胞內(nèi)基因表達的改變傾向也與衰老的干細胞無異

利用RNAi技術(shù)分別干擾了內(nèi)皮細胞中mTORC1和mTORC2相關(guān)靶點的表達。兩條通路中任何一部分的擾亂都會造成年輕造血干細胞的迅速衰老。

這些結(jié)果共同說明，內(nèi)皮細胞中mTOR信號的缺失會導(dǎo)致造血干細胞的衰老。