Dr.Ryan：這項研究早在2009年已經(jīng)設計和啟動。當時，依維莫司剛剛在美國上市，被批準用于治療晚期腎細胞癌。EVEREST研究旨在進一步觀察依維莫司能否作為高危腎癌患者的術(shù)后輔助治療。研究入組人群涵蓋從T1b期、高級別腫瘤到累及淋巴結(jié)的患者（中高危：pT1 G3-4 N0至pT3a G1-2 N0；極高危：pT3a G3-4至pT4 G-any或N ），隨機接受口服依維莫司（10mg，qd）或安慰劑共1年。這項研究花了很多年的時間。我們在2011年至2016年間招募了1500多名患者，于今年3月進行生存分析。

該研究的主要終點是無復發(fā)生存（RFS）。事件比我們預期的要少，但我們發(fā)現(xiàn)接受依維莫司治療的患者在無復發(fā)生存率方面有改善，相較于安慰劑組的危險比（HR）為0.85，但沒有達到統(tǒng)計學意義，單側(cè)P值為0.25，而研究預設的顯著性閾值為P=0.22。但在極高危組（pT3a G3-4至pT4 G-any或N ）患者中，我們可以看到依維莫司的RFS顯著改善，HR為0.79，單側(cè)P值0.11；對于中?；颊邉t沒有獲益（HR 0.99，P=0.48）。我們的結(jié)果表明，依維莫司用于腎癌輔助治療是有臨床意義的，盡管沒有達到顯著意義的P值，但在極高?；颊咧惺怯酗@著獲益的。

Dr.Ryan：是的，這些分析仍在進行中，本次大會并沒有披露。三年前我們發(fā)表了一份關(guān)于依維莫司不良事件水平的分析。你知道依維莫司也被用作器官移植患者的免疫抑制劑，而且會根據(jù)藥物水平進行調(diào)整。目前我們只研究藥物水平與不良事件的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)男性的藥物水平相較于女性更高，老年患者尤其是65歲以上的患者藥物水平更高，可能會增加皮膚毒性、高脂血癥等不良事件，但仍不十分清楚。

為患者找到合適的治療窗口是很重要的。我們在這項研究中就遇到許多患者停藥的問題，依維莫司組只有45%的患者完成1年療程，而安慰劑組是69%。依維莫司組有37%的患者因為藥物副作用而減劑量，有47%發(fā)生停藥。當然，包括其他小分子TKI輔助治療的5項研究中，試驗組的停藥率也非常高。盡管許多患者停藥，但我們?nèi)钥梢钥吹街委煫@益，這表明也許輔助靶向治療的療程可以更短。未來我們希望通過更多研究，探索出最佳的藥物劑量、治療持續(xù)時間，讓患者更容易接受治療。

Dr.Ryan：我也是這么想的。EVEREST研究中大約約17%的患者為nccRCC。我們也進行了亞組分析，遺憾的是結(jié)果也并沒有顯示更好，在森林圖中可以看到，ccRCC和nccRCC患者的RFS HR并沒有顯著差異（P=0.61），但其實這部分患者的數(shù)量較少，所得到的置信區(qū)間非常寬。我們知道嫌色細胞腎癌患者往往存在mTOR通路失調(diào)，我認為理論上這類人群應該是可以看到獲益的。但這些研究樣本太小，還不足以證明。

在過去四年里，還有另外兩項獲得陽性結(jié)果的輔助治療研究，包括舒尼替尼的S-TRAC研究和帕博麗珠單抗的KEYNOTE-564研究。S-TRAC也是五項TKI試驗中唯一獲得陽性結(jié)果的，但人們對其治療獲益表示懷疑。所以舒尼替尼的腎癌輔助治療在美國已經(jīng)獲得批準，但在歐洲并沒有獲批。S-TRAC、KEYNOTE-564這兩項研究都僅僅納入了ccRCC患者，而且是T3期以上的更高?；颊?。EVEREST納入患者更寬，是目前唯一一項包括了nccRCC在內(nèi)并取得接近陽性結(jié)果的研究。未來我們希望在更大樣本的研究中觀察針對mTOR通路，看看有沒有可以預測療效的生物標志物。讓我們拭目以待。

Dr.Ryan：當然，帕博利珠單抗的研究是整體陽性的，而我們的研究僅在部分極高危人群中有陽性意義。所以，現(xiàn)在還很難推薦依維莫司。但是對于一些無法接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，比如患有自身免疫性疾病、器官移植或其他與免疫治療適應癥相反的疾病，推薦依維莫司治療是有意義的。另外，雖然依維莫司在非透明細胞腎細胞癌患者中還沒有明確的獲益證據(jù)，但它的危險比還是小于1的，即使置信區(qū)間比較太寬。

我認為這個問題也是未來輔助治療研究的方向，但可能還需要等待其他幾個免疫檢查點抑制劑的輔助治療完成后。例如剛剛宣布完成的PROSPER RCC研究，是由美國東部合作腫瘤小組（ECOG）領(lǐng)導的納武利尤單抗輔助治療研究，實際上也是以陰性結(jié)果告終，這是剛剛宣布的。這項研究是在術(shù)前線接受2劑納武利尤單抗治療，然后手術(shù)以及術(shù)后輔助治療，對照組則是直接手術(shù)和術(shù)后觀察。目前這項研究已經(jīng)停止，我們期待不久能看到相關(guān)數(shù)據(jù)。在腫瘤學治療中，似乎有不少人都認為免疫治療是最好的治療方法。我們可以看到在腎癌的TKI輔助治療試驗中既有陽性結(jié)果，也有很多陰性結(jié)果，而PD-1免疫治療也是同樣如此。這仍然是一個不斷向前發(fā)展的故事，希望未來我們能夠找到依維莫司可能發(fā)揮的作用。

Dr.Ryan：在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合TKI是新的治療標準。在輔助治療中的作用仍需要進一步研究。令人擔憂的是，TKI作為輔助治療本身似乎并不十分活躍，但它們是否增強了免疫效果？它們是否會改變微免疫環(huán)境？正如您所說的，生活質(zhì)量、藥物副作用也是輔助治療需要考慮的問題，免疫聯(lián)合TKI輔助治療是否會帶來更多的副作用？目前還沒有特別多的討論，大部分研究仍然是采取單藥治療。

那么，依維莫司與檢查點免疫治療聯(lián)合用藥是否也有效果？表面上看，這沒有任何意義，因為mTOR一種是免疫抑制劑，而抗PD-1是一種免疫激動劑。雖然我確實在一些臨床前研究中發(fā)現(xiàn)在某些劑量下，依維莫司可能會增強癌癥臨床前模型的免疫效果。這是一個新穎的想法，但我們需要考慮療效和毒副作用的平衡。

從經(jīng)濟學的角度來看，至少目前依維莫司在美國是通用的，患者可以用更低的價格購得；而帕博利珠單抗相對而言更昂貴。我認為應該找到一種方法，可以在輔助治療環(huán)境中繼續(xù)應用依維莫司，我們希望能通過一些分子特征來確定可以應用依維莫司輔助治療的特定患者。目前可以肯定的是，T3/G 3-4、T4或淋巴結(jié)陽性的極高?；颊呤强梢垣@益的，這也是近期許多輔助治療研究聚焦的人群。

Dr.Ryan：顯然OS仍然是最重要的，但是OS需要更長時間的隨訪，也需要更大樣本量的患者。在這次ASCO會議上，美國FDA等監(jiān)管機構(gòu)的專家就對這個問題進行了討論。出于實際原因，他們接受DFS作為替代終點，因為所需時間更短。他們也明白，這并不一定意味著DFS獲益會將轉(zhuǎn)化為OS獲益。即使僅僅是延遲復發(fā)轉(zhuǎn)移、推遲后續(xù)治療，對患者而言也是有益的。推遲復發(fā)的同時，患者還可通過更多后續(xù)治療來延長總生存。EVEREST研究的OS數(shù)據(jù)還不成熟，目前可以看到輕微的獲益趨勢，HR為0.9，但并不顯著。相信隨著隨訪延長，我們會看到更多的生存差異。此外，我們的主要終點是RFS而非DFS，二者還是有所差異，DFS終點包括了第二癌癥，其他的大多數(shù)事件是一致的。