《Frontiers Aging Neuroscience》雜志 2022 年5月23日在線發(fā)表瑞士和法國的Thomas A W Bolton , Dimitri Van De Ville , Jean Régis  等撰寫的《用結(jié)構(gòu)協(xié)方差圖形理論分析揭示在立體定向放射外科丘腦毀損治療原發(fā)性震顫后恢復(fù)中視覺空間和注意區(qū)域的相關(guān)性。Graph Theoretical Analysis of Structural Covariance Reveals the Relevance of Visuospatial and Attentional Areas in Essential Tremor Recovery After Stereotactic Radiosurgical Thalamotomy》（doi: 10.3389/fnagi.2022.873605. ） 。

特發(fā)性震顫(ET)是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙。它的病理生理學(xué)只得到部分了解。

特發(fā)性震顫(ET)是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙，65歲以上人群中高達(dá)5%的人患有特發(fā)性震顫。患者表現(xiàn)為手和手臂的體位性和運(yùn)動(dòng)性震顫，有時(shí)還伴有頭、腿或聲音震顫( Patients exhibit postural and kinetic tremor of the hands and arms, sometimes with head, legs, or voice tremor as well)。感覺缺陷、認(rèn)知缺陷、精神和睡眠障礙也可以補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)癥狀(Sensory deficiencies, cognitive deficits, psychiatric and sleep disorders can also complement motor symptoms)。鑒于有陽性家族史的會(huì)頻繁發(fā)生，ET有明確的潛在遺傳起源，但對罪魁禍?zhǔn)谆虻目煽胯b定仍部分不確定(While ET has clear underlying genetic origins given the frequent occurrence of positive family history，the reliable identification of culprit genes remains partly unconclusive )。

神經(jīng)影像研究已經(jīng)能夠定位與ET運(yùn)動(dòng)成分相關(guān)的大腦區(qū)域，這屬于所謂的震顫網(wǎng)絡(luò)(so-called tremor network):其中包括小腦[有時(shí)被認(rèn)為是ET的基石]、運(yùn)動(dòng)丘腦(腹中間核，或Vim)和運(yùn)動(dòng)皮層[they include the cerebellum [sometimes regarded as the cornerstone of ET ,the motor thalamus (the ventro-intermediate nucleus, or Vim) and the motor cortex. ]。然而，在一些部分重疊的理論中，具體的病理生理機(jī)制仍然存在爭議，人們認(rèn)為ET表現(xiàn)為互動(dòng)區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)失調(diào)(ET manifests itself as a dysregulated network of interacting areas.)。

這使得在個(gè)體網(wǎng)絡(luò)層面(例如，專門針對ET引起的運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)損傷)或全腦層面(從整體上描述跨區(qū)域的相互作用)研究大腦結(jié)構(gòu)和功能成為一個(gè)明智的分析方向[This makes the study of brain structure and function at the level of individual networks (to specifically address motor or non-motor impairments caused by ET, for instance), or at the whole-brain scale (to characterize cross-regional interactions in their entirety), a sensible analytical direction to pursue]。圖形理論已經(jīng)成為這一目的的主要分析方法，因?yàn)樗峁┝艘环N優(yōu)雅而強(qiáng)大的方式來洞察信息如何在由連接圖頂點(diǎn)的邊所描述的復(fù)雜系統(tǒng)中流動(dòng)（Graph theory has emerged as the primary analytical approach for this purpose, since it provides an elegant and powerful way to gain insight into how information flows in complex systems described by edges linking the vertices of a graph.）。

應(yīng)用領(lǐng)域眾多:包括工程問題，如運(yùn)輸系統(tǒng)的研究或齒輪傳動(dòng)(engineering problems such as the study of transportation systems or gear transmission)，以及生命科學(xué)學(xué)科，如蛋白質(zhì)組學(xué) life science disciplines such as proteomics)或分子拓?fù)?or molecular topology )。神經(jīng)科學(xué)也是圖形理論應(yīng)用的一個(gè)特別富有成果的領(lǐng)域;這部分是因?yàn)榭梢酝ㄟ^不同的成像方式來有意義地構(gòu)建一個(gè)表示不同大腦區(qū)域之間相互作用的圖表，其中兩個(gè)著名的例子是彌散加權(quán)磁共振成像(DW-MRI，其中邊緣是區(qū)域之間的物理連接[ edges are the physical connections between the areas])和靜息態(tài)功能磁共振成像(RS-fMRI，其中邊緣表示區(qū)域活動(dòng)時(shí)間過程之間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性)[resting-state functional magnetic resonance imaging (RS-fMRI, where edges denote the statistical dependencies between the activity time courses of the areas)]。最近的發(fā)展還包括多層網(wǎng)絡(luò)的生成[例如，捕捉大腦功能交互動(dòng)態(tài)的相互關(guān)聯(lián)的時(shí)間后續(xù)圖(the generation of multilayer networks [e.g., interconnected temporally subsequent graphs capturing the dynamics of functional brain interactions ]，以及圖形信號(hào)處理、圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和圖形學(xué)習(xí)的子領(lǐng)域(and the subfields of graph signal processing, graph neural networks and graph learning)。

圖形理論在更好地掌握健康和患病大腦的認(rèn)知神經(jīng)基礎(chǔ)方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。ET也從這個(gè)角度被考慮:通過DW-MRI和關(guān)注執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)，Prasad等發(fā)現(xiàn)，與匹配的健康對照組相比，前額執(zhí)行大腦中心和前扣帶皮層的整體和局部效率更低。在一項(xiàng)概念上類似的以運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)為中心的研究中，ET患者的小腦局部效率更高，而那些患有靜息性震顫的患者的丘腦、蒼白球、尾狀核和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)也進(jìn)一步增加( In a conceptually similar study centered on the motor network, the local efficiency of the cerebellum was higher in ET patients, and those with resting tremor also showed further increases in the thalamus, globus pallidus, caudate, and supplementary motor area)。

使用RS-fMRI, Li J. Y等證實(shí)了額葉和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、楔前葉和小腦的結(jié)節(jié)效率較低（lower nodal efficiency in frontal and supplementary motor areas, the precuneus and the cerebellum. ）。伴隨抑郁的個(gè)體表現(xiàn)出進(jìn)一步的中央前回、中央后回和額前回下降（ Individuals with concomitant depression showed further pre-central, post-central, and frontal decreases）。在另一項(xiàng)調(diào)查中，也涉及其他圖形理論指標(biāo)(中間中心性、程度[betweenness centrality, degree])顯示在額葉、枕葉、顳葉和扣帶回皮層以及皮層下和小腦位置的廣泛差異(revealed in frontal, occipital, temporal, and cingulate cortices as well as subcortical and cerebellar loci)。

從這些報(bào)告中，ET誘導(dǎo)的大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變跨越多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)。此外，疾病的這些特征可以通過各種圖表理論測量來捕捉?；谶@些原因，在目前的工作中，我們選擇通過全腦方法研究ET，并結(jié)合提取一套互補(bǔ)的圖形理論指標(biāo)。

與之前的工作相比，我們提出了三個(gè)重要的進(jìn)展:首先，我們研究了接受伽瑪刀(GK)立體定向放射外科治療Vim的ET耐藥患者群體。我們不僅探討這些受試者與匹配的健康對照(HC)之間的差異，而且還探討了Vim丘腦毀損術(shù)后1年的大腦可塑性。過去只有一項(xiàng)研究使用圖形理論探討了這種機(jī)制，但手術(shù)干預(yù)不同(影像引導(dǎo)的高強(qiáng)度聚焦超聲熱消融)。此外，受試者數(shù)量較少(N = 10)，分析集中在運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(丘腦毀損術(shù)后程度和效率下降)。值得注意的是，干預(yù)3個(gè)月后中斷隨訪。

其次，我們不像上述病例那樣從DW-MRI或RS-fMRI數(shù)據(jù)構(gòu)建圖表，而是從結(jié)構(gòu)性MR圖像構(gòu)建圖表。為此，我們利用了結(jié)構(gòu)性協(xié)方差分析(SCA)，在該研究中，感興趣的(如皮層厚度)形態(tài)測量在不同區(qū)域的受試者之間的相關(guān)性被用來構(gòu)建圖形[ where the extent to which a morphometric measure of interest (e.g., cortical thickness) correlates across subjects in pairs of regions is used to build the graph. ]。這種協(xié)方差模式是人類皮層的特征，受遺傳控制，并概括了結(jié)構(gòu)連通性特征。在這里，我們研究了三個(gè)互補(bǔ)特征，其潛力已被廣泛驗(yàn)證(:皮質(zhì)厚度(CT)、表面積(SA)和平均曲率(MC)。它們在健康的大腦中編碼部分獨(dú)特的信息，并經(jīng)歷不同的環(huán)境調(diào)制，證明了他們的平行評估。迄今為止，只有另一項(xiàng)工作將圖論應(yīng)用于ET的結(jié)構(gòu)性MR圖像:Yang等量化了區(qū)域內(nèi)灰質(zhì)輪廓的相似性(基于Kullback Leibler散度)，以構(gòu)建主題圖，并揭示了額回、顳回和角回、尾狀核、海馬、丘腦和小腦的某些部分的指標(biāo)改變。第三，除了平行評估個(gè)體形態(tài)特征之外，我們還提出了一種新的分析方法，通過生成和分析方向圖，可以進(jìn)一步研究交叉特征相關(guān)性。這是由公認(rèn)的基因和表型的互補(bǔ)性所驅(qū)動(dòng)的，它們的相互作用可能會(huì)被ET 和/或丘腦毀損術(shù)改變。我們引入了可以從這些圖形中生成的簡單特征，并在數(shù)據(jù)集中解釋它們。

在此，我們利用圖形理論分析對ET患者在立體定向放射外科丘腦毀損治療腹中間核(Vim)術(shù)前和術(shù)后一年(為了解釋延遲的臨床效應(yīng))的皮層厚度、表面積和平均曲率的形態(tài)測量值量化的結(jié)構(gòu)協(xié)方差模式進(jìn)行分析[we leveraged graph theoretical analysis on structural covariance patterns quantified from morphometric estimates for cortical thickness, surface area, and mean curvature in patients with ET before and one year after (to account for delayed clinical effect) ventro-intermediate nucleus (Vim) stereotactic radiosurgical thalamotomy.]。我們進(jìn)一步將觀察到的模式與匹配的健康對照(healthy controls,HCs)進(jìn)行對比。在個(gè)體形態(tài)測量特性水平上組間顯著差異是特定于平均曲率和所對比的丘腦毀損術(shù)后/丘腦毀損術(shù)前，證明靶向左側(cè)丘腦水平上，以及在背側(cè)視覺流中所涉及的低視覺水平、高視覺空間水平和注意區(qū)域的大腦可塑性（Significant group differences at the level of individual morphometric properties were specific to mean curvature and the post-/pre-thalamotomy contrast, evidencing brain plasticity at the level of the targeted left thalamus, and of low-level visual, high-level visuospatial and attentional areas implicated in the dorsal visual stream. ）。通過對形態(tài)特征的交叉相關(guān)分析，強(qiáng)化了丘腦毀損術(shù)后背側(cè)視覺流存在的重新調(diào)整，因?yàn)橛覀?cè)舌側(cè)回、雙側(cè)嘴側(cè)額中回和左側(cè)中央前回的皮層厚度與大腦其余部分的平均曲率相關(guān)（The introduction of cross-correlational analysis across pairs of morphometric properties strengthened the presence of dorsal visual stream readjustments following thalamotomy, as cortical thickness in the right lingual gyrus, bilateral rostral middle frontal gyrus, and left precentral gyrus was interrelated with mean curvature in the rest of the brain. ）。

放射外科手術(shù)

于2014年9月至2016年4月間在the Centre Hospitalier Universitaire de la Timone in Marseille進(jìn)行伽瑪?shù)肚鹉X毀損術(shù)（ Thalamotomy was performed with GK ）。負(fù)責(zé)的外科醫(yī)生是JR，他使用了Leksell伽瑪?shù)逗拖嚓P(guān)的Leksell GammaPlan軟件(Elekta Instruments, AB, Stockholm, Sweden)。為了避免偽影，首先在沒有頭架的情況下獲取DTI數(shù)據(jù)，然后與治療性立體定向圖像共配準(zhǔn)?？偸窃谇鹉X毀損術(shù)當(dāng)天局部麻醉下使用Leksell坐標(biāo)G型頭架(Elekta Instruments, AB, Stockholm, Sweden)。框架安裝到位后，患者接受立體定向CT和MRI檢查。通過MR掃描(尤其是T2 CISS/FIESTA序列，取代了以前的腦室造影)確定了包括前后連節(jié)在內(nèi)的重要標(biāo)志。使用Guiot圖進(jìn)行均勻間接靶向，將其置于前后聯(lián)合線上方2.5 mm，第三腦室壁外側(cè)11 mm處。始終采用單個(gè)4 mm等中心點(diǎn)，在100%等劑量線處統(tǒng)一開出最大處方劑量130 Gy[Uniform indirect targeting was performed using the Guiot diagram , placed 2.5 mm above the anterior-posterior commissure line, and 11 mm lateral to the wall of the third ventricle. A single 4 mm isocenter was always used, and a maximum prescription dose of 130 Gy at the 100% isodose line was uniformly prescribed]。

總的來說，我們的結(jié)果將平均曲率定位為理解耐藥ET患者Vim丘腦毀損術(shù)后大腦可塑性最相關(guān)的形態(tài)測量特征。他們還強(qiáng)調(diào)了不僅要檢查個(gè)體特征，還要檢查它們之間的相互作用，以深入了解干預(yù)后恢復(fù)的路徑。

在這項(xiàng)研究中，我們證實(shí)了Vim丘腦毀損術(shù)對耐藥ET患者的皮層折疊褶皺（ cortical gyrification）有顯著影響。在視覺空間和注意力區(qū)域內(nèi)，可以通過互補(bǔ)圖理論指標(biāo)捕捉到干預(yù)后的變化。這表明這些區(qū)域與大腦其他部分有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的依賴關(guān)系在網(wǎng)絡(luò)層面上的重新配置，并要求在未來ET的研究中對視覺回路進(jìn)行更廣泛的研究（This denotes the network-level reconfiguration of these regions statistical dependencies to the rest of the brain, and calls for more extensive investigations of the visual circuitry in future studies of ET.）。