表皮生長因子受體(EGFR)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移、存活和粘附中起關(guān)鍵作用，EGFR的過度表達(dá)或變異促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。針對EGFR的分子靶向藥物主要包括，小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和大分子的單克隆抗體(mAbs)[1-2]。

單克隆抗體藥物（例如：西妥昔單抗和Panitumumab）用于臨床腫瘤治療，具有特異性強(qiáng)副作用少等優(yōu)點(diǎn)，但近年來研究報道，EGFR基因突變，下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子KRAS，BRAF等基因的突變，以及不依賴于EGFR活化的下游信號通路的異常激活等機(jī)制，可能會導(dǎo)致單抗藥物療效較差以及患者耐藥[3-5]。

因此，仍需開發(fā)更有效和針對性更強(qiáng)的EGFR分子靶向藥物，用于臨床腫瘤患者的個體化治療。

近日，中山大學(xué)腫瘤研究中心的徐瑞華院長及研究團(tuán)隊(duì)報告了一項(xiàng)1期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果：國產(chǎn)新型抗體偶聯(lián)藥物MRG003，用于EGFR陽性的鼻咽癌（NPC）和頭頸部晚期鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者的治療時，客觀緩解率（ORR）分別達(dá)到44%和40%，表現(xiàn)出可控的安全性和有希望的抗腫瘤活性[6]！

論文首頁截圖

MRG003是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。ADC是一類新興的癌癥治療藥物，利用了多種作用機(jī)制來提高藥物療效并降低不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度[7]。

MRG003由三部分組成：1）抗EGFR單克隆抗體；2）強(qiáng)效細(xì)胞毒性小分子，單甲基奧瑞他汀E（MMAE）；3）蛋白酶可降解的纈氨酸-瓜氨酸接頭，用于偶聯(lián)單克隆抗體和MMAE小分子藥物。

MRG003的作用機(jī)制為：單抗載體特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過EGFR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，并在蛋白酶的作用下，釋放小分子藥物MMAE，MMAE結(jié)合胞內(nèi)微管蛋白并抑制微管蛋白聚合，從而阻斷多種細(xì)胞生理功能，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

MRG003藥理作用機(jī)制

了解藥物機(jī)理之后，讓我們來看看整體試驗(yàn)如何開展吧！

這項(xiàng)非隨機(jī)開放標(biāo)簽、單臂、1期、多中心的實(shí)體腫瘤研究分為2部分，1a期和1b期。1a期評估MRG003的安全性和最大耐受劑量，1b期評估MRG003在EGFR陽性患者中的抗腫瘤活性。

研究1a期招募了22名晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的難治性患者，包括2名SCCHN患者、3名NPC患者、15名結(jié)直腸癌（CRC）患者、1名食管癌患者和1名十二指腸癌患者。前2個低劑量隊(duì)列（0.1mg/kg和0.3mg/kg）遵循改進(jìn)的加速滴定劑量遞增設(shè)計，隨后的6個隊(duì)列遵循傳統(tǒng)的3+3劑量遞增設(shè)計，MRG003的劑量分別為0.6、1.0、1.5、2.0、2.5和2.5mg/kg，患者每3周接受一次靜脈滴注給藥。

在1a期試驗(yàn)中確定了MRG003的使用劑量，為2.5mg/kg。接下來，1b期招募了39例EGFR陽性患者，包括13名SCCHN患者、14名NPC患者和12名CRC患者，MRG003的給藥劑量統(tǒng)一為2.5mg/kg。研究人員在1a和1b期研究中，均評估了不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生情況，以及治療應(yīng)答情況。

安全性結(jié)果表明，89%的AEs與MRG003治療相關(guān)，大多數(shù)AEs為1-2級。最常報告的AE是皮疹和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高，各占39%。在1a和1b階段，19名患者（31%）出現(xiàn)3級或更高級別的治療相關(guān)AE，其中低鈉血癥（8%）、白細(xì)胞減少癥（7%）和中性粒細(xì)胞減少癥（5%）最常被報道。

在1a期，1名患者經(jīng)歷了4級SAE，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，隨后出現(xiàn)5級SAE肺部感染。在1b期，1名患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，隨后出現(xiàn)敗血癥和高血糖高滲非酮癥綜合征，最終死于多器官衰竭。

抗腫瘤活性結(jié)果表明：在1a期，1例患者達(dá)到部分緩解（PR），5例患者處于疾病穩(wěn)定期（SD），13例患者疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為4.5%（1/22）和27.3%（6/22）。EGFR陽性患者的ORR和DCR分別為11.1%和66.7%。

1a期患者腫瘤疾病控制情況

在1b期，27例患者（69%）進(jìn)行了療效評估：8名患者達(dá)到PR，12名患者達(dá)到SD，7名患者處于PD，ORR和DCR分別為20.5%（8/39）和51.3%（20/39）。SCCHN、NPC和CRC患者的ORR分別為40%、44%和0%，DCR分別為100%、89%和25%。

1b期腫瘤患者疾病控制情況

在1b期，所有患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.6個月。所有患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.8個月，SCCHN、NPC和CRC的PFS分別為2.8個月、4.0個月和1.2個月。只有SCCHN隊(duì)列達(dá)到中位總生存期（OS），為11.8個月。

1b期患者總體生存曲線及持續(xù)響應(yīng)時間生存曲線

以上結(jié)果表明，MRG003的藥物安全性是可控的，大部分AEs程度較輕，在MRG003治療期間觀察到皮疹、瘙癢和其他皮膚毒性相關(guān)的AE頻率，低于西妥昔單抗或Panitumumab用于治療時出現(xiàn)相關(guān)AEs的頻率[8]。兩例患者死亡的原因可能與單甲基奧瑞他汀E相關(guān)，這表明在臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測和控制MRG003的血液學(xué)毒性作用。

而SCCHN和NPC患者的ORR和DCR，均顯示了MRG003良好的抗腫瘤活性，有希望用于臨床實(shí)踐，針對晚期SCCHN和NPC患者的2期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動。但MRG003治療CRC的結(jié)果并不足以支持進(jìn)一步的研究。

然而，這項(xiàng)研究也存在一些不足，樣本量較小，結(jié)果需要在更大樣本的隊(duì)列中進(jìn)一步證實(shí)。并且，MRG003的最佳給藥方案以及風(fēng)險和效益比需要進(jìn)一步研究。相信在不久的將來，更多成熟的EGFR分子靶向藥物能夠面向臨床使用，為腫瘤治療提供更為安全，高效的藥物選擇方案。