隨著機(jī)體年齡的增長，由體細(xì)胞突變所驅(qū)動的克隆性擴(kuò)張?jiān)谌祟惤M織中普遍存在，包括造血系統(tǒng)，這一現(xiàn)象被稱之為克隆性造血，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis”的研究報(bào)告中，來自Wellcome Sanger研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了遺傳突變?nèi)绾卧跈C(jī)體不同時(shí)期劫持血細(xì)胞的產(chǎn)生，相關(guān)研究結(jié)果揭示了這些變化如何與機(jī)體衰老以及多種年齡相關(guān)疾病發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，比如血液癌癥等。

文章中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)了遺傳突變對機(jī)體細(xì)胞生長動態(tài)的終生影響機(jī)制，所有的人類細(xì)胞都會在一生中獲得其DNA的遺傳突變，即所謂的體細(xì)胞突變，其中一個(gè)特定的突變亞群會驅(qū)動細(xì)胞不斷繁殖，這在專業(yè)造血造血細(xì)胞（稱之為造血干細(xì)胞）中非常常見，而且還會導(dǎo)致稱之為“克隆”的攜帶相同突變的細(xì)胞群體的生長，這一過程被稱之為克隆性造血（clonal hematopoiesis），其會隨著年齡增長在機(jī)體中變得非常普遍，且是血液癌癥和其它年齡相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子。

為了理解克隆性造血是如何以及何時(shí)發(fā)生的，以及其是如何被機(jī)體衰老所影響且如何與疾病發(fā)生相關(guān)的，研究人員對來自385名55歲以上近700個(gè)血細(xì)胞克隆進(jìn)行追蹤分析，其是SardiNIA縱向研究的一部分，參與者在長達(dá)16年的時(shí)間里定期捐獻(xiàn)血液樣本。對血液樣本進(jìn)行DNA測序，結(jié)果顯示，92.4%的克隆能以穩(wěn)定的指數(shù)速度增長，而且增長速度主要受每個(gè)克隆中突變基因的性質(zhì)的影響。當(dāng)捕捉到克隆體在后期的行為后，研究人員利用數(shù)學(xué)模型來腿短其在整個(gè)人類生命周期中的生長模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，克隆行為會依賴于突變基因的身份而發(fā)生巨大的改變。

首先，由DNMT3A基因突變所驅(qū)動的克隆會在年齡人機(jī)體中快速擴(kuò)張，隨后在老年人機(jī)體中減退，其次，由TET2突變所驅(qū)動的克隆會出現(xiàn)并在整個(gè)生命過程中均勻增長，因此，在75歲以后，其會變得比DNMT3A突變的克隆更為常見，隨后，剪接基因U2AF1和SRSF2突變的克隆或許只會在晚年間發(fā)生擴(kuò)展，并能表現(xiàn)出一些最快速生長的特征。這些年齡依賴性的克隆行為反映了不同類型血液癌癥出現(xiàn)的頻率，并揭示了與快速克隆生長相關(guān)的突變或許更有可能導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。

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研究者M(jìn)argarete Fabre說道，我們的研究揭示了后天獲得性遺傳突變?nèi)绾卧跈C(jī)體一生中攔截血液的形成，正常的造血干細(xì)胞會與攜帶前白血病突變的細(xì)胞之前進(jìn)行競爭，理解為何一些突變在年輕和年長時(shí)占據(jù)上風(fēng)或能幫助找到新方法來維持機(jī)體血液細(xì)胞的健康和多樣性。這項(xiàng)研究中，研究人員首次利用基因組分析來理解血液中突變克隆的過去、現(xiàn)在和未來，相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，血液克隆的動態(tài)特性在幾年內(nèi)是能夠進(jìn)行預(yù)測的，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了其會在一生中以一種人類無法理解的方式發(fā)生變化。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了年齡增長和機(jī)體血液細(xì)胞DNA突變之間的驚人相互作用，這種相互作用或許是不同年齡段不同突變的細(xì)胞發(fā)生擴(kuò)張的機(jī)制，值得注意的是，這些變化會導(dǎo)致機(jī)體在不同年齡段時(shí)不同類型的血液癌癥的出現(xiàn)，同時(shí)還有不同的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，隨著科學(xué)家們對這一研究的深入認(rèn)識，后期他們將會開發(fā)出新方法和療法來阻斷血液癌癥的進(jìn)展。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Fabre, M.A., de Almeida, J.G., Fiorillo, E. et al. The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis. Nature 606, 335–342 (2022). doi：10.1038/s41586-022-04785-z