原創(chuàng) 丁香園 DXY 丁香園 2022-06-14 11:54 發(fā)表于浙江 「推銷它的人聲稱這種材質(zhì)尤其適合運(yùn)動(dòng)活躍的人，所以我選擇了這種材質(zhì)的人工關(guān)節(jié)做了置換術(shù)?！贯t(yī)生史蒂夫是一名騎行愛好者，術(shù)后六周，他就參加了一場 200 英里的騎行公路賽，毫無困難。然而，手術(shù)一年半后，史蒂夫開始出現(xiàn)一系列奇怪的癥狀，他的非慣用手開始出現(xiàn)顫抖、耳鳴、經(jīng)常一遍一遍重復(fù)自己的話，精神狀態(tài)越來越惡化，幾近崩潰。身為醫(yī)生的他，開始思考自己到底怎么了，他給自己抽血、做各項(xiàng)化驗(yàn)檢查。最終，他發(fā)現(xiàn)自己體內(nèi)的「鈷」含量超標(biāo)了 100 倍。而當(dāng)他致電他的人工關(guān)節(jié)生產(chǎn)商 Depuy 公司，咨詢以往是否有類似問題時(shí)，他們的回答十分干脆明了：「從來沒有?！?/span>對人類來說，髖關(guān)節(jié)炎并不是陌生或罕見的疾病。在古代人類骨骼中，考古學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種疾病的存在。1939 年，Wiles 第一次提出了髖關(guān)節(jié)置換的概念，他選擇了不銹鋼作為制作人工髖關(guān)節(jié)的假體材料，帶領(lǐng)髖關(guān)節(jié)手術(shù)走入一個(gè)新的時(shí)代。然而這種早期的嘗試，受限于不夠合理的設(shè)計(jì)、劣質(zhì)的材料和機(jī)械故障，不久就因「不銹鋼假體松動(dòng)」而宣告失敗。直到 20 世紀(jì)中葉，Charnley 首次使用聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥這種摩擦相對較小的材質(zhì)，為人工髖關(guān)節(jié)提供了持久固定的基礎(chǔ)表面，并且使用了高密度的聚乙烯作為軸承材料，取得了超過 70% 的術(shù)后長期成功率，徹底改變了髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。從此，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)一躍成為「20 世紀(jì)的骨科手術(shù)」。無數(shù)例成功的手術(shù)后，醫(yī)療界對這項(xiàng)手術(shù)所需材料也萌生更多需求。直到今天，按照摩擦界面材質(zhì)分類，常見的人工全髖關(guān)節(jié)置換的假體選擇主要是金屬對金屬（MoM）、金屬對聚乙烯（MoP）、陶瓷對陶瓷（CoC）三類。這三類各有其優(yōu)點(diǎn)，金屬對聚乙烯假體比較經(jīng)濟(jì)，而陶瓷對陶瓷的假體相對耐磨，但如果對運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度要求比較大的患者來說，強(qiáng)度更高的 MoM 假體則是更好的選擇——并沒有哪一種材質(zhì)可以兼顧所有優(yōu)點(diǎn)而一枝獨(dú)秀。鈷基合金是 MoM 材質(zhì)中的重要一類。除被應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，其他人工關(guān)節(jié)甚至牙科的人工材料中也會(huì)廣泛應(yīng)用鈷基合金。科學(xué)家使用不銹鋼嘗試失敗之后，就將目光瞄準(zhǔn)向其他金屬。隨后便發(fā)現(xiàn)，比起強(qiáng)度低還不耐磨的不銹鋼，以鈷-鉻-鉬為基礎(chǔ)的合金，強(qiáng)度高、彈性模量低，還具有更好的耐磨性和耐腐蝕性。MoM 類全髖關(guān)節(jié)置換假體的關(guān)節(jié)面材質(zhì)主要就是鈷鉻合金，這種材質(zhì)本身的特性再加上高拋光降低表面粗糙度的技術(shù)，使得假體在磨合期后的磨損率比傳統(tǒng)假體低 40 倍，容積磨損率降低 200 倍。此外，髖臼部分直徑設(shè)計(jì)較大，使得股骨頭與髖臼之間的磨損程度大大減小。種種優(yōu)勢讓鈷鉻合金為基礎(chǔ)的人工髖關(guān)節(jié)擁有較好的穩(wěn)定性和活動(dòng)范圍，一度成為最熱門的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)材料。早在 2007 年，澳大利亞骨科協(xié)會(huì)就報(bào)道了 MoM 髖關(guān)節(jié)假體有較高的返修率，隨后英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu) (MHRA) 發(fā)出警報(bào)， Depuy 公司也因?yàn)槠浼袤w周圍軟組織出現(xiàn)金屬碎屑不良反應(yīng)從而引發(fā)的炎性假瘤，對其相關(guān)假體進(jìn)行了召回。自進(jìn)入 21 世紀(jì)，金屬材質(zhì)的人工髖關(guān)節(jié)逐漸流行以來，提出問題的聲音越來越多。像史蒂夫這樣的就是較為典型的案例——由于金屬材料在體內(nèi)發(fā)生的物理化學(xué)反應(yīng)，一部分合金中的金屬以離子的形式不僅浸入到植入物周圍的局部組織，還滲進(jìn)血液進(jìn)入循環(huán)遍布全身。2002 年以來，針對包括 Stryker 公司 和 Depuy 等公司在內(nèi)的人工髖關(guān)節(jié)制造商的訴訟案件已經(jīng)超過了 29,000 起，這些公司支付了超過 75 億美元用以解決糾紛，并召回多批人工髖關(guān)節(jié)。只是，并非所有導(dǎo)致不良后果的 MoM 人工髖關(guān)節(jié)都被召回了。隨著鈷鉻合金的人工關(guān)節(jié)在臨床上的使用越來越多，關(guān)于不良反應(yīng)的報(bào)告隨之增加，像史蒂夫這樣術(shù)后血液金屬離子水平升高（其中以鈷離子最為重要）的案例不在少數(shù)，被稱之為人工關(guān)節(jié)鈷中毒或人工髖關(guān)節(jié)鈷毒性。最常見的全身表現(xiàn)，就是像史蒂夫一樣的神經(jīng)癥狀，還有患者發(fā)生了聽力、視力的障礙甚至是喪失，此外，在神經(jīng)、血液、消化、心血管、骨骼、皮膚、甲狀腺等器官或系統(tǒng)中也有癥狀表現(xiàn)，甚至還有致死病例的報(bào)道。除此之外，盡管尚未證實(shí)含鈷的髖關(guān)節(jié)植入物與癌癥之間的關(guān)系，但目前國際癌癥研究機(jī)構(gòu) (IARC) 已將植入的含鈷金屬歸為 2B 類，即「可能對人類致癌」，而另同樣也會(huì)被植入的假體釋放的三價(jià)鉻離子也已經(jīng)被列入潛在致癌物。圖源：世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)致癌物清單可以明確的是，曾經(jīng)針對鈷加工工廠、鉆石拋光或陶瓷染料工業(yè)等對鈷金屬職業(yè)暴露的研究，已經(jīng)證明了對鈷對心臟和肺的不良影響。而在近幾十年廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后，這些人造關(guān)節(jié)已經(jīng)成為了鈷暴露的新來源——尤其對于年輕和運(yùn)動(dòng)量大的患者來說，因?yàn)樗麄兊募袤w可能承受著更多磨損，從而會(huì)有更多離子的釋放。日益增加的負(fù)面報(bào)道引起了歐美衛(wèi)生主管部門的警覺，出于安全考慮，盡管還不能確定這些不良反應(yīng)與鈷鉻合金這一材質(zhì)本身的關(guān)系和具體的機(jī)制，美國 FDA 還是于 2010 年召回了一批強(qiáng)生的 MoM 產(chǎn)品。迄今為止，對于血鈷濃度與毒性癥狀之間的關(guān)系也還沒有高質(zhì)量循證證據(jù)，F(xiàn)DA 僅建議了對有癥狀的患者進(jìn)行連續(xù)的金屬離子監(jiān)測，MHRA 的建議則把 119nmol/L 的血鈷濃度（注：該數(shù)值為全血鈷離子濃度而非血清）作為參考值，并要求所有 MoM 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者都需要定期檢測。而針對「血液中鈷、鉻等離子濃度升高造成損傷」這一問題，目前主要還是通過去除損壞的假體以及對癥處理。作為要植入人體的醫(yī)療器械，原本應(yīng)比普通藥品有更加嚴(yán)格的審查流程。以號稱擁有世界最嚴(yán)格審查標(biāo)準(zhǔn)的美國 FDA 為例，其對于人工關(guān)節(jié)這類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的上市審批原本應(yīng)遵循 PMA 原則，即上市前需要進(jìn)行大量試驗(yàn)，收集充足的數(shù)據(jù)進(jìn)行審批。然而因?yàn)獒t(yī)療器械更新迭代的效率，生產(chǎn)商抱怨每次更新都需要投入大量成本進(jìn)行試驗(yàn)并不合理，于是說服 FDA 頒布了 510（k）審批流程，針對符合要求的二類醫(yī)療器械可以獲得豁免，以人工關(guān)節(jié)為例，只要生產(chǎn)商們證明它們的產(chǎn)品與已經(jīng)上市器械為同類即可通過審批。通過這一操作成功上市的醫(yī)療器械，已經(jīng)高達(dá) 98%。這的確降低了生產(chǎn)商的研發(fā)成本，促進(jìn)了產(chǎn)品的更新迭代和市場競爭，卻也為后續(xù)應(yīng)用埋下了隱患。隨著不斷增加的訴訟糾紛，以及專業(yè)人士對不良后果的研究報(bào)道越來越多，美國 FDA 2011 年要求對當(dāng)時(shí)在美國上市的 MoM 全髖關(guān)節(jié)置換產(chǎn)品進(jìn)行上市后監(jiān)督，并于 2016 年加強(qiáng)了 MoM 髖關(guān)節(jié)的審批程序；2017 年英國 MHRA 也更新了 MoM 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的管理和監(jiān)測建議；加拿大衛(wèi)生部也曾于 2012 年發(fā)布了關(guān)于 MoM 髖關(guān)節(jié)植入假體的提醒公告。FDA 要求 MoM 髖關(guān)節(jié)置換后進(jìn)行金屬離子水平監(jiān)測在臨床維度，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院關(guān)節(jié)外科蔣利鋒主任告訴丁香園，「現(xiàn)在髖關(guān)節(jié)手術(shù)中的磨損界面，幾乎已經(jīng)很少用金屬對金屬，大部分是陶對陶或者陶對聚乙烯。除此之外，現(xiàn)在的人工關(guān)節(jié)使用壽命，至少應(yīng)該是二三十年以上。」而由于在強(qiáng)度上具有優(yōu)異的力學(xué)性能，含鈷合金的假體仍然在市場上占有一席之地，比如黑金屬頭，「另外，鈷合金、鈷鎳鉬合金等材料有利于病人骨組織和人工關(guān)節(jié)界面有效地長入」，蔣利鋒主任表示。也就是說，由于自有優(yōu)勢，在經(jīng)歷了高分子材料等階段和不同時(shí)期的臨床選擇后，鈷合金找到了「更合適的定位」，以更安全、有效的方式變成一種臨床選擇。圖源：MDA 對金屬對金屬髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后管理的要求更新如今，我國每年人工關(guān)節(jié)置換數(shù)量已經(jīng)從 2008 年的每年 10 萬臺(tái)增長至 2020 年的每年 40 萬臺(tái)，并且仍在以約 25～30% 的速度增長。正如《尖端醫(yī)療真相》中的一句臺(tái)詞所說：「醫(yī)療設(shè)備比醫(yī)藥行業(yè)強(qiáng)大得多。」我們生活在一個(gè)高度技術(shù)化的社會(huì)，醫(yī)療技術(shù)是一份不可思議的奇跡，它突破了藥物作用的限制，直接將各種材料放入人體替代原有的組織或器官，解決了很多原本近乎不能想象的問題。但技術(shù)進(jìn)步的同時(shí)，我們依舊需要實(shí)時(shí)關(guān)注安全命題。致謝：本文由 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科 蔣利鋒、曹樂 副主任醫(yī)師 專業(yè)審核[2]Learmonth ID, Young C, Rorabeck C. 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