胃癌是全球第四大常見腫瘤。過去的70年中，盡管胃癌的發(fā)病率和死亡率有所下降，但仍居惡性腫瘤死因的第二位，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。胃癌的早期診斷率仍較低，I期檢出率僅占10%，晚期則達(dá)到40%，根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-60%。因此，化療作為晚期胃癌的主要治療手段一直，在治療胃癌的過程中起著越來越重要的作用。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，患者接受化療可顯著延長(zhǎng)管生存，并可改善生活質(zhì)量。盡管至今在全球并沒有統(tǒng)一的化療標(biāo)準(zhǔn)，但是以紫杉類、伊立替康、口服氟尿嘧啶為代表的化療藥物及近年來出現(xiàn)的生物制劑給患者預(yù)后的提高帶來了希望。在一線治療中，化療和靶向?yàn)榛颊邘砹撕芎玫墨@益，但胃癌患者化療療效果不僅跟化療藥物有關(guān)，同時(shí)跟其相關(guān)基因有著直接和間接的關(guān)系，因此，胃癌的個(gè)體化治療越來越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。進(jìn)入個(gè)體化治療的時(shí)代，就是在指南的基礎(chǔ)上，找到適合某個(gè)患者的治療方案，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)患者要標(biāo)準(zhǔn)治療、對(duì)于年老體弱的患者要慎重治療、對(duì)于合并癥的患者要調(diào)整治療。我科近十年來一直致力于胃癌的個(gè)體化治療，旨在對(duì)于胃癌診斷及預(yù)后和療效預(yù)測(cè)起著重要作用的特異性生物學(xué)標(biāo)記物，探討腫瘤相關(guān)基因與化療敏感性的相關(guān)性。從單個(gè)基因到具體通路，從候選基因到信號(hào)通路，再到全基因組功能研究，獲得了一定的研究成果。

我們通過單核苷酸多態(tài)性（SNP）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)基因APE1 T1349G TG/GG基因型與中國(guó)人的胃癌發(fā)病相關(guān)，TG/GG基因型更易患彌漫型、平坦型胃癌，并更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ROS代謝相關(guān)基因SOD2 rs4880 CT+CC基因型與高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)，而GSTP1rs1695 GA +GG基因型與腫瘤的體積大小相關(guān)；DNA修復(fù)相關(guān)蛋白基因ERCC2 rs13181TG/GG基因型較TT基因型死亡率明顯降低，在腫瘤大小≤5cm、非賁門處腫瘤及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更為顯著；中國(guó)人群中，髓鞘轉(zhuǎn)錄因子MYT1L基因rs17039396 GG基因型的賁門癌患者較GA基因型生存期更短，凋亡相關(guān)調(diào)節(jié)因子CASP8 26526Nins/ins基因型患者死亡率增加，而rs10505477 GG基因型預(yù)后較好；在彌漫型胃癌患者，MAP3K1基因rs889312 AC基因型死亡率更高，而TOX3基因rs3803662 CT/TT基因型則具有更好的預(yù)后；在胃癌術(shù)后接受順鉑為基礎(chǔ)的方案化療的患者中，干細(xì)胞分化相關(guān)基因POU5F1P1 rs10505477 GA/AA基因型預(yù)后不佳；孤兒核受體基因NR5A2 rs3790843and rs3790844基因多態(tài)性與腫瘤大小>5cm的女性患者的生存期有關(guān)，而E-cadherin（CDH1）基因的-160C>A多態(tài)性與亞洲人群的胃癌易感性相關(guān)，與歐美人群無關(guān)。

通過對(duì)胃癌腫瘤組織及癌旁組織抑癌基因HINT1表達(dá)水平的檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)，胃癌組織HINT1基因的蛋白表達(dá)較癌旁組織降低，與HINT1基因啟動(dòng)子序列過甲基化相關(guān)。進(jìn)一步的細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)顯示，HINT1基因表達(dá)的下調(diào)與腫瘤細(xì)胞低分化及幽門螺桿菌/EB病毒感染有關(guān)，提示HINT1基因表達(dá)下調(diào)的腫瘤具有更差的生物學(xué)行為及預(yù)后。我們繼而檢測(cè)了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胃癌組織甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1、DNMT3A、DNMT3B的表達(dá)水平上調(diào)，DNMT1與DNMT3A的共同表達(dá)更與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

通過對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA及其信號(hào)通路的研究，我們亦發(fā)現(xiàn)一些影響胃癌預(yù)后的因子。H19影響腫瘤細(xì)胞增殖，其在腫瘤組織表達(dá)增加，表達(dá)量與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；ANRIL通過表觀遺傳改變沉默miR-99a/miR-449a，繼而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。這些長(zhǎng)鏈非編碼RNA，既可作為臨床提示預(yù)后的指標(biāo)，又可期為胃癌的分子生物治療提供新的潛在靶點(diǎn)。

近期我們引進(jìn)的iron Torrent檢測(cè)技術(shù)，以其更快、更廉價(jià)、更可信的特點(diǎn)，為腫瘤個(gè)體化基因突變位點(diǎn)的檢測(cè)提供了更廣闊的臨床應(yīng)用前景。此外，我們建立了臨床生物樣本庫(kù)，收集了各種腫瘤患者的樣本4千余例，并成立了腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)一步建立腫瘤的原代活細(xì)胞庫(kù)。以此為平臺(tái)，我們開展了化療藥物及分子靶向藥物的療效和副反應(yīng)相關(guān)的分子標(biāo)志檢測(cè)，指導(dǎo)腫瘤的規(guī)范化精準(zhǔn)治療。