鱗癌占非小細胞肺癌（NSCLC）的比例逐年下降，但仍占新發(fā)病例的30%左右。鱗癌具有其獨特的流行病學，臨床病理學和分子學特征（如和吸煙密切相關，EGFR和KRAS突變率低，ALK的重排率低）。同時，鱗癌患者的治療方案可選擇性非常少，通常一線給予含鉑雙藥，二線給予多西他賽或者厄洛替尼,之后無特別推薦的治療方案。

那么，目前鱗癌治療的現(xiàn)狀怎樣呢？ECOG1594研究顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑依舊能提供最佳的PFS（4.3月）和OS（9.4月）；培美曲塞顯示對鱗癌療效不佳因此不建議使用；而處于安全性考慮貝伐單抗禁止使用于鱗癌；納米紫杉醇聯(lián)合卡鉑的一線治療療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑，客觀反映率（ORR）41%，3/4度的神經(jīng)病變和骨關節(jié)痛發(fā)生率更低；日本的LETS研究顯示S-1/卡鉑的OS優(yōu)于紫杉醇/卡鉑。盡管近幾年來針對肺腺癌的驅(qū)動基因的探索及相應靶向藥物的研發(fā)和臨床應用研究進展很大，但對于肺鱗癌的驅(qū)動基因，我們知道得少之又少，目前研究都在進行中。

目前已有數(shù)種針對晚期NSCLC的抗血管生成藥物，它們包括單克隆抗體抗VEGF或VEGF受體和多靶點抗血管生成藥物。2014年的Lancet Oncology發(fā)表了REVEL的III期研究結(jié)果，共納入了1253位順鉑類一線化療方案失敗的NSCLC患者（包括鱗癌和非鱗癌）?；颊弑浑S機分配到多西他賽組或多西他賽聯(lián)合ramucirumab組。與單獨化療相比，ramucirumab +化療聯(lián)合用藥組明顯提高了患者的PFS和OS,達到了預設的主要研究終點；OS以及PFS在組織學類型的亞組分析中保持一致的獲益，包括鱗癌與非鱗癌人群。聯(lián)合化療組中鱗癌患者的PFS和OS都有延長。在DOC基礎上聯(lián)合ramucirumab并未增加SAE以及致死性不良事件的發(fā)生；REVEL是在含鉑基礎化療后進展的IV期NSCLC患者中，首次顯示新藥聯(lián)合標準化療具有總生存獲益的臨床研究，同時使得ramucirumab成為第一個能運用在鱗癌NSCLC患者中的抗血管生成藥物。

為了能找到肺鱗癌更好的治療策略，研究者們一直沒有放棄對肺鱗癌驅(qū)動基因的探索和驗證。鱗癌患者具有其獨特的基因?qū)W改變，如氧化應激反應（KEAP1、NFE2L2、CUL3），鱗癌分化（SOX2、NOTCH1、TP63），細胞周期控制（CDKN2A，RB1）。基因的突變可以滅活許多抑癌基因，69%的PI3K/RTK/RAS的信號通路發(fā)生改變，從而導致細胞的異常增殖、存活和翻譯。表1列出了鱗癌二線治療使用EGFR單克隆抗體和EGFR-TKI的臨床研究（ELCC，2015），但唯一獲得顯著性差異的研究是SQUIRE研究。

SQUIRE研究比較了necitumumab（第二代針對EGFR的單克隆抗體，800 mgD1, D8）、健擇聯(lián)合順鉑對照健擇聯(lián)合順鉑治療鱗癌的患者，是目前病例數(shù)最多的專門針對IV期肺鱗癌的臨床研究。結(jié)果表明：necitumumab聯(lián)合GP對比GP一線治療，明顯延長了PFS和OS。既往FLEX研究中發(fā)現(xiàn)EGFR免疫組化H-score> 200預示西妥昔單抗與NP的聯(lián)合有更好療效，但遺憾的是本研究中H-score 200作為屆值并不能預測necitumumab的療效。亞組分析提示除>70歲患者不能從聯(lián)合治療中受益外，其他人群（性別、人種、吸煙狀況、PS評分）均能從中受益。

12%的鱗癌患者具有FGFR的擴增，臨床前研究顯示其抑制劑cediranib，nintedanib，pazopanib和ponatinib均有療效。Nintedanib的作用靶點是FGFR、VEGFR、PDGFR，III期LUME-lung 1研究評估了多西他賽聯(lián)合nintedanib(n=206)對比多西他賽聯(lián)合安慰劑(n=199)作為NSCLC的二線治療方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示不論組織學類型如何，聯(lián)合應用延長了PFS，減少了23%的腫瘤復發(fā)風險，明顯延長了腺癌患者的整體生存期OS。入組人群中42.1%為鱗癌患者，其疾病控制率高于腺癌患者，但OS較腺癌患者差。因此，多西他賽聯(lián)合nintedanib二線治療鱗癌患者受益不多。

Nivolumab與PD-1受體相結(jié)合并阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介導的對免疫應答的抑制，其中包括抗腫瘤免疫應答。2014年12月份，F(xiàn)DA加速批準了nivolumab用于治療對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

CheckMate 063是一個多中心的單臂II期臨床研究，共入組了117例IIIB/IV的鱗狀NSCLC，這些試用者既往接受過至少2種系統(tǒng)治療（65%接受過3種或以上治療）但病情出現(xiàn)惡化，給予每2周靜脈內(nèi)注射3 mg/kg的nivolumab治療，主要研究終點為OS。結(jié)果顯示26%的患者療效SD，毒副反應可以耐受，中位OS 8.2m(0-17)，1年生存率41%。Ⅲ期CA209-017研究結(jié)果顯示，nivolumab治療二線肺鱗癌患者，較標準多西他賽單藥化療的中位OS提高了3.2個月。2015年3月4日FDA批準了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎化療期間或化療后發(fā)生疾病進展的轉(zhuǎn)移性鱗性NSCLC，成為第一個在肺癌顯示生存療效的PD-1抑制劑。目前PD-L1和PD-1需要更有效的免疫治療的療效預測生物標志物，目前的檢測方法幾種于免疫組化（IHC）為基礎的蛋白表達水平檢測，表達的異質(zhì)性、何種檢測平臺、切點值的選擇需要進一步確認。同時，合適的劑量、治療的順序、聯(lián)合治療的策略（聯(lián)合化療？其他的監(jiān)測點抑制劑？TKI？）、確切的療效預測標志物都需要明確。目前有許多鱗癌的免疫治療臨床研究正在進行中，如ipilimumab(抗CTLA-4)、pembrolizumab(抗PD-1)、MED14736（抗PDL1）、MPDL3280a（抗PDL1）。

美國提出晚期肺鱗狀細胞癌主要協(xié)議（LUNGMAP），每年將對近千名晚期肺鱗癌患者的組織進行測序獲得鱗癌的多種基因改變，這一協(xié)議將使許多針對肺鱗癌的新靶向藥物的隨機Ⅱ期臨床研究在這個臨床研究的框架內(nèi)同時進行。Lung-MAP, S1400根據(jù)基因檢測結(jié)果給予二線治療：PIK3CA突變者，給予化療聯(lián)合PIK3抑制劑；CCND1突變者給予CD4/6抑制劑；FGFR擴增者，予FGFR抑制劑；c-MET擴增者，予厄洛替尼聯(lián)合HGF抑制劑；PDL1（+），予MED14736（抗PD-1）。這一研究獲得與他們腫瘤基因改變相對應的靶向治療，且使其他臨床研究更有效快速地展開，這是全世界醫(yī)務工作者與肺癌患者的共同期望。同時，也可能發(fā)現(xiàn)更多未知的鱗癌潛驅(qū)動基因，為腫瘤藥物研發(fā)提供新的靶點，我們期待這些研究給我們帶來令人鼓舞的結(jié)果。