隨著我國(guó)淋巴瘤的發(fā)病率節(jié)節(jié)攀升，目前我國(guó)每年新發(fā)淋巴瘤患者超過8萬(wàn)人，死亡人數(shù)超過4萬(wàn)人。因此，提高淋巴瘤的治療效果已經(jīng)成為我國(guó)腫瘤醫(yī)生和研究人員的關(guān)注熱點(diǎn)。由于淋巴瘤基礎(chǔ)研究的不斷深入，越來(lái)越多的淋巴瘤治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，大量新的治療藥物和治療手段不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)日新月異的變化。本文將在信號(hào)通路、靶向治療、免疫治療新技術(shù)等幾個(gè)方面分別闡述惡性淋巴瘤治療的最新進(jìn)展，并且匯報(bào)我們團(tuán)隊(duì)的有關(guān)研究工作成果。

淋巴瘤治療的新靶點(diǎn)、新藥物和新技術(shù)

◎姜文奇 孫鵬 中山大學(xué)腫瘤防治中心

淋巴瘤治療中的新分子靶點(diǎn)

在惡性淋巴瘤領(lǐng)域，相關(guān)的信號(hào)通路以及基因的表達(dá)和調(diào)控等分子生物機(jī)制的研究也取得了不小的突破。

B細(xì)胞受體（BCR）和BTK激酶抑制劑Ibrutinb近年來(lái)被稱為是治療B細(xì)胞淋巴瘤的突破性成果 BCR復(fù)合物及其介導(dǎo)的下游信號(hào)途徑在正常Ｂ細(xì)胞及多種Ｂ細(xì)胞腫瘤中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，調(diào)控其途徑關(guān)鍵分子的活性可以選擇性地促進(jìn)或抑制特定Ｂ細(xì)胞擴(kuò)增。

BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以使PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的PI3K活化，并導(dǎo)致PDK1和PDK2激活?；罨腜DK1和PDK2可進(jìn)一步激活A(yù)KT。活化的AKT通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，mTOR則是其中的關(guān)鍵成分。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在多種NHL中存在異常表達(dá),PTEN的缺失導(dǎo)致了PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的異常激活，為該通路的靶向治療在GCB型DLBCL中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。

SYK是BCR信號(hào)通路的下游信號(hào)分子，其活化后促進(jìn)第二信使的產(chǎn)生，使BCR相關(guān)蛋白激酶與一些信號(hào)通路橋接起來(lái)，導(dǎo)致多種下游分子磷酸化，其中就包括了BTK激酶?；罨腂TK可進(jìn)一步導(dǎo)致MAPKs和NF-κB信號(hào)通路的活化，調(diào)控B細(xì)胞的存活、增殖和分化。

NF-κB NF-κB通路的異常激活可以上調(diào)一系列抗凋亡基因的表達(dá)，是誘導(dǎo)細(xì)胞持續(xù)惡性增殖的重要原因。近期研究表明在多種類型的非霍奇金淋巴瘤中均已被證實(shí)存在NF-κB信號(hào)通路的異常活化。

組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HATs）和組蛋白脫乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HDACs）在細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用 HATs通過把乙?；砑拥浇M蛋白上，從而疏松染色質(zhì)DNA結(jié)構(gòu)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。HDACs則負(fù)責(zé)從組蛋白上脫去乙酰基從而中斷轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙?；福℉AT）和HDACs之間的動(dòng)態(tài)平衡維持了機(jī)體的遺傳穩(wěn)定性。細(xì)胞內(nèi)的這種平衡被打破后即會(huì)導(dǎo)致正常的細(xì)胞周期和代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的HDACs高表達(dá)，抑制促分化和促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，表現(xiàn)為惡性增殖。

CDK是推動(dòng)細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的主要?jiǎng)恿? CDK活性主要受Cyclins蛋白的嚴(yán)格調(diào)控，CyclinD1則是其中最重要的蛋白。在套細(xì)胞淋巴瘤中，存在特異性的染色體易位t（11；14），促進(jìn)了Cyclin D1在淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)的過度表達(dá)。Cyclin D1過表達(dá)可使細(xì)胞失去對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴，使G1/S調(diào)控點(diǎn)失控，細(xì)胞惡性重復(fù)增殖。此外，Cyclin D1還可以作為協(xié)同因子，增加其他癌基因的癌轉(zhuǎn)化作用。

Bcl-2是抗細(xì)胞凋亡蛋白之一，通過抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子的釋放、調(diào)節(jié)抗氧化途徑抑制p53蛋白作用從而調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。特別是在濾泡型淋巴瘤中，由于染色體發(fā)生特殊易位，bcl-2基因在免疫球蛋白重鏈基因啟動(dòng)子調(diào)控下過表達(dá)，誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞惡性增殖。

JAK-STAT通路由JAK家族和STAT家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成，能夠調(diào)節(jié)正常細(xì)胞周期及細(xì)胞因子的作用，JAK-STAT通路由于成員較多，作用復(fù)雜，在細(xì)胞炎癥及免疫中均有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)JAK-STAT在霍奇金淋巴瘤、ABC型DLBCL、原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤中均異常表達(dá)。在霍奇金淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞株中，JAK2與JMJD2c基因相互作用，改變表觀基因組的表達(dá)，促進(jìn)myc基因的表達(dá)。

PD-1是CD28共刺激受體超家族的膜蛋白，主要表達(dá)于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞表面。被抗原激活的T淋巴細(xì)胞表面會(huì)短暫地表達(dá)PD-1，而PD-1的持續(xù)表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能紊亂和免疫抑制。淋巴瘤細(xì)胞在其表面表達(dá)PD-1，并通過PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用逃避免疫監(jiān)視。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，使用封閉PD-1和PD-L1的抗體可使腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的PD-1和PD-L1的表達(dá)下降，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)、延緩腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)攻擊腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在霍奇金淋巴瘤和原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中， PD-L1表達(dá)增加，JAK-STAT通路激活，表現(xiàn)為不受控制的細(xì)胞增殖。在NK/T細(xì)胞淋巴瘤中，PD-1和PD-L1的高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)同不良預(yù)后密切相關(guān)。

淋巴瘤治療的新靶向藥物

自從15年前利妥昔單抗作為抗CD20抗體發(fā)明和應(yīng)用于臨床之后，在B細(xì)胞淋巴瘤的治療上取得了劃時(shí)代的進(jìn)步，但對(duì)難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤和T 細(xì)胞淋巴瘤的療效不甚理想。近年來(lái)通過對(duì)淋巴瘤發(fā)病機(jī)制的研究，一些各種類型淋巴瘤的新的靶向藥物已在全球進(jìn)行了多項(xiàng)多中心國(guó)際臨床試驗(yàn)并且獲得很大的進(jìn)展。

作用于細(xì)胞表面標(biāo)志的單克隆抗體

CD20是惡性淋巴瘤靶向治療最早的作用靶點(diǎn)。新的人源化抗CD20單抗通過對(duì)Fc 段進(jìn)行重組設(shè)計(jì)，降低了免疫原性并增加了對(duì)FcγRⅢa 受體的親和力。

OFA 是一種完全人源化的抗CD20單抗，不僅可殺傷對(duì)利妥昔單抗敏感的細(xì)胞，也可有效殺傷對(duì)利妥昔單抗耐藥的細(xì)胞。在一項(xiàng)OFA與CHOP聯(lián)合用于一線治療濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，59 例患者的總有效率為90%~100%，CR或不確定CR率為62%，O-CHOP被證明是安全有效的針對(duì)濾泡性淋巴瘤患者的一線治療方案。2015年Lancet發(fā)表了一項(xiàng)大宗Ⅲ期臨床研究結(jié)果，447例初治的CLL患者隨機(jī)接受了OFA聯(lián)合克拉屈濱治療或單用克拉屈濱治療，聯(lián)合組取得了明顯的PFS的延長(zhǎng)。

GA101 是一種人源化的抗CD20的單克隆抗體?，F(xiàn)有的臨床研究結(jié)果提示，利妥昔單抗治療過或治療無(wú)效的患者，GA101 仍然有效。GAUGUIN研究分別在I期和II期試驗(yàn)中觀察了GA101在復(fù)發(fā)難治的CLL中的有效性和安全性，結(jié)果顯示，GA101單藥治療復(fù)發(fā)難治的CLL，中位PFS和中位DOR分別達(dá)到了10.7個(gè)月和8.9個(gè)月。

Brentuximab vedotin（SGN-35） 該藥物是近幾年治療霍奇金淋巴瘤和CD30陽(yáng)性的間變大細(xì)胞淋巴瘤的“明星藥物”。2015年最新的薈萃分析顯示，SGN-35的使用明顯延長(zhǎng)了移植后復(fù)發(fā)難治HL患者的總生存。Jacobsen等報(bào)道了SGN-35用于49例CD30陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的研究結(jié)果，顯示了44%的總有效率。對(duì)于CD30陽(yáng)性的非霍奇金淋巴瘤，SGN-35的療效值得期待。

BTK和PI3K抑制劑

BTK抑制劑Ibrutinib是近年B細(xì)胞NHL的突破性藥物，在MCL、CLL/SLL、DLBCL等瘤種中均療效顯著。2014年NEJM發(fā)表了Ibrutinib和Ofatumumab在復(fù)發(fā)難治CLL/SLL中的頭對(duì)頭比較的研究結(jié)果，在中位隨訪9.4個(gè)月后，Ibrutinib未能觀察達(dá)到中位PFS，為另一組PFS為8.1個(gè)月；ORR分別為42.6%和4.1%，1年的OS分別為90%和81%，各項(xiàng)指標(biāo)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。針對(duì)攜帶17p缺失突變的CLL/SLL患者開展的最大的前瞻性研究中，Ibrutinib單藥取得了82.6%的總有效率，1年P(guān)FS為79%，OS為88.3%。該研究證實(shí)，即使是攜帶染色體異常缺失突變的高風(fēng)險(xiǎn)群體以及多線難治的患者群體，Ibrutinib亦可產(chǎn)生明顯獲益。對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MCL，Ⅱ期臨床研究顯示Ibrutinib單藥總有效率為67%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.5個(gè)月。而Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗治療MCL在Ⅱ期研究中則取得更高的有效率，特別是Ki-67<50%的患者中療效更好。

Idelalisib（CAL-101） 目前FDA批準(zhǔn)了Idelalisib用于聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性CLL，單藥治療復(fù)發(fā)性FL和復(fù)發(fā)性SLL。同時(shí)，歐盟還批準(zhǔn)了Idelalisib一線用于17p缺失或p53突變的CLL患者。在對(duì)比Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗與利妥昔單抗單藥在難治CLL中有效性和安全性的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，聯(lián)合用藥組相比于單藥組顯著改善了中位PFS、ORR和1年OS，且在17p缺失的患者中取得了100%的ORR率。對(duì)于復(fù)發(fā)性FL，Idelalisib單藥也取得了54%的總有效率，中位緩解時(shí)間為12個(gè)月。Brown在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中探索了另一種泛PI3K抑制劑——?jiǎng)㎏究中探索lisib的療效，60%的患者觀察到了腫瘤顯著縮小，56%的患者取得了半年以上的PFS。

蛋白酶體抑制劑

硼替佐米（Bortezomib） 是一種可逆性的26S蛋白酶體抑制劑，已批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤和MCL。2015年NEJM雜志報(bào)道了硼替佐米用于初治套細(xì)胞淋巴瘤的研究結(jié)果，這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了硼替佐米在MCL一線治療中的療效。2015年Horton等還報(bào)道了硼替佐米聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春瑞濱治療復(fù)發(fā)難治HL的Ⅱ期研究，總計(jì)取得了83%的總有效率。硼替佐米在其他類型NHL中的進(jìn)一步探索研究值得期待。

Carfilzomib 是一種新型的蛋白酶體抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出了不錯(cuò)的抗腫瘤細(xì)胞活性，但2015年最新報(bào)道的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中其療效并不明確。

mTOR抑制劑

目前FDA批準(zhǔn)的mTOR抑制劑有依維莫司（Everolimus）和西羅莫司（Temsirolimus）。2010年芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示西羅莫司在FL治療上的應(yīng)用前景，單藥治療復(fù)發(fā)進(jìn)展的FL患者的ORR為53.8%，其中CR率為25.6%，中位PFS到達(dá)12.7個(gè)月。2011年Witzig等作者在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道了依維莫司單藥治療多種類型的B-NHL的療效，對(duì)復(fù)發(fā)難治DLBCL、MCL和FL患者的總ORR均為30%左右，中位緩解時(shí)間約為5.7個(gè)月。2014年Wang等報(bào)道了一項(xiàng)伊維莫斯治療難治性或不能耐受硼替佐米的MCL患者的Ⅱ期單臂研究，結(jié)果顯示PFS和OS分別為4.4個(gè)月和16.9個(gè)月。2015年Blood雜志報(bào)道了伊維莫斯用于T細(xì)胞淋巴瘤體外實(shí)驗(yàn)和Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。該項(xiàng)研究第一次證實(shí)了伊維莫斯在體外和體內(nèi)的抗T細(xì)胞淋巴瘤的活性，入組了總計(jì)16例各型T細(xì)胞淋巴瘤患者，取得了44%的ORR，PFS和OS分別為4.1個(gè)月和10.2個(gè)月。

調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和針對(duì)免疫通路的藥物

來(lái)那度胺 美國(guó)FDA批準(zhǔn)來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是基于EMERGE研究的結(jié)果。2015年EMERGE研究報(bào)道的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，既往接受過兩種或兩種以上的療法MCL患者群體，應(yīng)用來(lái)那度胺治療后取得了28%的ORR%，中位緩解持續(xù)時(shí)間和總生存分別為16.6個(gè)月和20.9個(gè)月，中位PFS為4.0個(gè)月，其中Ki-67較低者生存時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。在歐洲多中心II期臨床研究SPRINT中，比較了來(lái)那度胺單藥和研究者自行選擇的其他單藥治療復(fù)發(fā)/難治MCL的療效，顯示來(lái)那度胺顯著改善了ORR和PFS。

而在DLBCL中，一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究在復(fù)發(fā)/難治DLBCL中將來(lái)那度胺與研究者選擇的單藥進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示來(lái)那度胺在傳統(tǒng)的R-CHOP方案療效欠佳的非GCB亞型中可顯著改善ORR、PFS和OS。此外，在REAL 07研究中，來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP21方案在初治老年DLBCL患者中也顯示了良好的安全性和有效性。

PD-1 針對(duì)腫瘤免疫的靶向治療是近年來(lái)的熱點(diǎn)之一，其中程序性細(xì)胞死亡因子1（PD-1）單克隆抗體藥物在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤中均取得了顯著的效果。PD-1的抗體在淋巴瘤中的治療作用近期逐漸得到明確。2015年NEJM雜志公布了PD-1單克隆抗體 Nivolumab治療霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示ORR高達(dá)87%，其中4例取得完全緩解，16例部分緩解，結(jié)果令人振奮。

CTLA-4 2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab，可靶向免疫檢查點(diǎn)受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4），即被證明可有效治療晚期黑素瘤。在早年的Ⅰ期臨床研究中，Ipilimumab顯示了一定的抗B-NHL的活性，期待進(jìn)一步的研究結(jié)果。

組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）

HDACi在外周T細(xì)胞淋巴瘤治療研發(fā)方面取得較大成果。Romidepsin單藥治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），可獲得25%的ORR，超過半數(shù)達(dá)到CR/CRu的患者可獲得一年以上的緩解。Romidepsin聯(lián)合CHOP方案對(duì)于初治PTCL，在Ro-CHOP IB/II期研究中可獲得41%的ORR，對(duì)T/NK細(xì)胞淋巴瘤、AITL、PTCL-NOS等各亞型均有不錯(cuò)的療效。2015年NCI1312研究結(jié)果公布，84例皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和47例PTCL患者入組，總有效率為38%，特別是在多線治療的PTCL中也取得了32%的有效率。

其他靶向治療藥物

Obtoclax聯(lián)合氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)CLL的Ⅰ期臨床研究中，有54％的患者達(dá)PR。Navitoclax（ABT-263）與BCL家族蛋白均有較高的親和性，并與蛋白酶體抑制劑、CD20單克隆抗體有協(xié)同作用。ABT-263單藥在Ｂ細(xì)胞淋巴瘤中療效不明顯，仍處于臨床試驗(yàn)中。ABT-199在I期臨床試驗(yàn)中用于67例復(fù)發(fā)難治CLL/SLL患者，全組人群取得了84%的總有效率。體外研究甚至發(fā)現(xiàn)ABT-199和Ibrutinib聯(lián)合加強(qiáng)對(duì)CLL的作用。Fostamatinib是首批用于抑制BCR途徑的藥物之一，為SYK激酶抑制劑R406的前體藥物，該藥物能夠抑制BCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制惡性B細(xì)胞的增殖。Flavopiridol是第一個(gè)進(jìn)入腫瘤治療臨床實(shí)驗(yàn)的CDK抑制劑，可通過抑制CDK的生物學(xué)活性達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果。并且在I、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中針對(duì)多種腫瘤顯示出良好的抑瘤效應(yīng)。

淋巴瘤的免疫治療新技術(shù)

免疫治療——治愈淋巴瘤的“明日之星”

過繼T細(xì)胞療法（ACT療法）包括腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TIL）療法、CAR-T、和TCR。CAR-T是通過基因修飾的手段，使能特異性識(shí)別靶抗原的單克隆抗體的單鏈可變區(qū)（scFv）表達(dá)在T細(xì)胞表面，同時(shí)scFv通過跨膜區(qū)與人工設(shè)計(jì)的T細(xì)胞胞內(nèi)的活化增殖信號(hào)域相偶聯(lián)。這樣，T細(xì)胞的免疫功能與單克隆抗體對(duì)靶抗原的特異性識(shí)別相結(jié)合起來(lái)，發(fā)揮特異性的殺傷作用。此外CAR-T還能夠以非MHC限制性的方式殺傷靶細(xì)胞。

2010年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的Kochenderfer首次報(bào)道了抗CD19的CAR-T細(xì)胞成功治療復(fù)發(fā)難治FL的病例。2012年Kochenderfer報(bào)道了8例復(fù)發(fā)難治B-NHL患者接受CAR-T細(xì)胞治療的結(jié)果，其中3例FL，4例CLL，1例脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后1例CR，5例PR，1例SD。2013年的ASH會(huì)議上Kochenderfer報(bào)道了更大樣本量的研究，14例復(fù)發(fā)難治B-NHL患者接受CAR-T細(xì)胞治療，其中8例PMBCL或DLBCL，4例CLL，1例SMZL，1例惰性B-NHL。8例PMBCL或DLBCL中有5例在細(xì)胞治療后達(dá)到CR或PR。2013年ASH會(huì)議上Pennsylvania大學(xué)報(bào)道了他們的最新研究結(jié)果。14例復(fù)發(fā)難治CLL患者接受CAR-T細(xì)胞治療，8例患者有效，其中3例患者達(dá)到CR且均未復(fù)發(fā)，5例患者達(dá)到PR。目前CAR-T療法在臨床研究上處于領(lǐng)先地位的藥物是諾華的CLT019。CLT019在一項(xiàng)復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞急性白血病的臨床研究中取得了近90%的完全應(yīng)答率，治療六個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率67%，最長(zhǎng)的腫瘤緩解時(shí)間達(dá)到兩年。

此外，抗CD20的CAR-T細(xì)胞治療亦有部分研究報(bào)道。Till等在2012年Blood雜志上報(bào)道了他們的探索性研究結(jié)果。4例復(fù)發(fā)難治的惰性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤患者，接受了抗CD20的CAR-T細(xì)胞治療后，2例患者取得了長(zhǎng)期的無(wú)病生存。

Toll 樣受體激動(dòng)劑治療淋巴瘤的新思路

Toll 樣受體（TLR）是參與非特異性免疫的一類重要分子，也是機(jī)體免疫系統(tǒng)中，連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。小分子 Toll 樣受體激動(dòng)劑可以高效無(wú)毒性的提高機(jī)體的免疫活性，具有分子量小、易于合成改造、不影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)、體內(nèi)穩(wěn)定和代謝途徑清晰等特點(diǎn)。Toll 樣受體激動(dòng)劑諸多的優(yōu)點(diǎn)是其成為現(xiàn)今腫瘤免疫治療的又一新突破口。

我們研究小組在國(guó)內(nèi)首次使用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 Toll 樣受體激動(dòng)劑進(jìn)行淋巴瘤治療的創(chuàng)新性研究。實(shí)驗(yàn)顯示，此TLR-7 激動(dòng)劑在體外對(duì) T 淋巴瘤細(xì)胞 EL4 無(wú)促凋亡作用，且不造成細(xì)胞周期變化，無(wú)體外抗腫瘤活性，但在體內(nèi)可誘導(dǎo) IL-12 等免疫因子的生成，并激活免疫系統(tǒng)，明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。Toll 樣受體激動(dòng)劑結(jié)合化療等療法，既可通過 Toll 樣受體激動(dòng)劑激活免疫系統(tǒng)，抑制和殺傷腫瘤，亦可通過化療法殺傷腫瘤后，釋放腫瘤特異性抗原（TSA），刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，增加記憶了T 細(xì)胞對(duì)腫瘤特異性抗原 TSA 的記憶性，達(dá)到抗腫瘤效果，從而可能克服一直以來(lái)阻礙淋巴瘤治療的核心問題——高復(fù)發(fā)率，并且提高長(zhǎng)期存活率，此項(xiàng)研究淋巴瘤的治療提供新的思路。