NSCLC的治療已進(jìn)入個(gè)體化和靶向治療時(shí)代，目前研究數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)一半的肺腺癌可以檢測(cè)出驅(qū)動(dòng)基因，且針對(duì)絕大部分的驅(qū)動(dòng)基因都有相應(yīng)的靶向藥物上市或處于在研狀態(tài)。其中EGFR突變患者在高加索裔患者中占10%～20%，而Pioneer研究顯示亞裔肺腺癌患者中EGFR突變率則高達(dá)50%以上。目前已經(jīng)上市的表皮生長(zhǎng)因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺?，已在八個(gè)大型的Ⅲ期、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究中證實(shí)，與含鉑雙藥化療相比，一線(xiàn)給予EGFR-TKIs治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS，并顯著提高患者的ORR。但是，EGFR-TKIs應(yīng)用于不同EGFR突變類(lèi)型患者的療效是否存在差異，目前尚無(wú)一致定論，筆者主要就這一問(wèn)題目前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

EGFR-TKIs對(duì)總體EGFR突變的NSCLC患者的療效是否優(yōu)于化療

內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種蛋白酪氨酸激酶受體，位于第7號(hào)染色體p13～q22區(qū)，全長(zhǎng)200 kb，由28個(gè)外顯子組成，編碼1186個(gè)氨基酸，其糖蛋白分子量約170 kDa。EGFR家族有4個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體分子，ErbBl(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3 (HER3)、ErbB4(HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。它們都含有1個(gè)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)具有酪氨酸激酶活性的胞漿結(jié)構(gòu)域。異常的EGFR活化機(jī)制包括受體本身的擴(kuò)增、受體配體的過(guò)表達(dá)、活化突變以及負(fù)性調(diào)節(jié)途徑的缺乏，因此EGFR誘導(dǎo)癌癥至少通過(guò)3種機(jī)制：EGFR配體的過(guò)表達(dá)，EGFR的擴(kuò)增或EGFR的突變活化。在這3種機(jī)制中，EGFR的突變活化是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常生物學(xué)行為的最主要因素。EGFR的主要突變位點(diǎn)包括18-21外顯子，其中以19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變（L858R）最為常見(jiàn)，約占所有EGFR突變的85%～90%。如前所述，已有多個(gè)臨床研究證實(shí)，與EGFR野生型患者相比，EGFR活化突變的NSCLC患者從EGFR-TKIs的治療中獲益更多，且無(wú)論是PFS還是ORR都顯著高于含鉑雙藥化療方案。

EGFR-TKIs對(duì)19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變患者的療效是否存在差異

研究表明，EGFR-TKIs應(yīng)用于不同EGFR突變類(lèi)型患者的效果不盡相同。Lee等通過(guò)對(duì)比170例EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線(xiàn)應(yīng)用EGFR-TKIs療效及預(yù)后發(fā)現(xiàn)，不同亞型的EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKIs療效不同。其中，E746起始的19外顯子缺失突變患者應(yīng)用EGFR-TKIs藥物后相對(duì)L747起始的缺失突變患者PFS更長(zhǎng)；同時(shí)，21外顯子點(diǎn)突變患者PFS比L861R/L861Q突變患者更長(zhǎng)。

由于EGFR-TKIs對(duì)于EGFR非常見(jiàn)突變患者的療效目前還不是十分確切，所以我們?cè)诒疚闹兄攸c(diǎn)關(guān)注EGFR-TKIs對(duì)EGFR敏感突變（19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變）患者中的療效是否存在差異。Riely等于2006年在共34例肺癌中，對(duì)比了19外顯子缺失突變或21外顯子點(diǎn)突變患者應(yīng)用TKIs藥物的效果，發(fā)現(xiàn)19外顯子缺失突變患者1年OS及中位OS明顯優(yōu)于21外顯子點(diǎn)突變患者，并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中國(guó)學(xué)者李儉杰等亦有報(bào)道，通過(guò)比較19外顯子缺失突變及21外顯子點(diǎn)突變晚期NSCLC患者一線(xiàn)應(yīng)用EGFR-TKIs類(lèi)藥物的療效，發(fā)現(xiàn)19外顯子缺失患者獲益更明顯，表現(xiàn)出有較好的PFS和OS，Jackman和Goto也在研究中也得到了類(lèi)似結(jié)果。

Yang等在2014年ASCO上匯總分析阿法替尼對(duì)比化療一線(xiàn)治療EGFR常見(jiàn)突變（19外顯子缺失突變及21外顯子點(diǎn)突變）的NSCLC的兩個(gè)大型、開(kāi)放III期臨床研究（LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6）的總生存數(shù)據(jù)，無(wú)論是單獨(dú)研究分析還是探索性合并分析結(jié)果均顯示，與化療相比，19外顯子缺失突變患者一線(xiàn)接受阿法替尼治療可明顯提高OS。但21外顯子點(diǎn)突變患者的OS，無(wú)論是單獨(dú)研究分析還是探索性合并分析中，與化療相比，均無(wú)顯著性差異。作者在研究結(jié)論中提出，19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變患者可能是兩類(lèi)不同的NSCLC人群，應(yīng)在未來(lái)分開(kāi)進(jìn)行研究。

雖然目前尚無(wú)大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)這一結(jié)論，但在既往的大型Ⅲ期臨床研究中對(duì)EGFR突變類(lèi)型應(yīng)用EGFR-TKI的療效預(yù)設(shè)了分層分析，大部分的研究結(jié)果顯示（詳見(jiàn)表1），與對(duì)照組化療相比，無(wú)論是19外顯子缺失突變還是21外顯子點(diǎn)突變的患者，應(yīng)用EGFR-TKIs均可以顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，其中19外顯子缺失突變的患者從EGFR-TKIs中獲益似乎更多，這點(diǎn)可以從EURTAC和ENSURE研究中的PFS結(jié)果得到一些提示。

廣州的張力教授及其同事做了一項(xiàng)薈萃分析，旨在評(píng)估EGFR-TKIs（厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼）與化療在不同敏感突變患者中（19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)）的療效差異。本研究一共入選了13項(xiàng)EGFR-TKIs一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者（19外顯子缺失突變或21外顯子點(diǎn)突變）的臨床研究,包括6項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，共納入1382位患者，并采用直接薈萃分析法和間接薈萃分析法進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是19外顯子缺失突變，還是21外顯子點(diǎn)突變，EGFR-TKIs較化療均可顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，分別達(dá)72%和53%，并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。間接薈萃分析法結(jié)果顯示，含鉑雙藥化療藥物對(duì)于19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變的療效沒(méi)有差別，但與21外顯子點(diǎn)突變相比，EGFR-TKIs對(duì)于19外顯子缺失突變的PFS有更多地獲益，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在EGFR-TKIs類(lèi)型（吉菲替尼、厄洛替尼、阿法替尼）分層分析中看到了相似的結(jié)果。直接薈萃分析法結(jié)果同樣顯示，EGFR-TKIs治療19外顯子缺失突變可以得到一個(gè)比21外顯子點(diǎn)突變更長(zhǎng)的PFS，且具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

TKIs對(duì)19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變具有不同療效的發(fā)生機(jī)制

根據(jù)小樣本臨床研究、Ⅲ期臨床研究中亞組分析及薈萃分析結(jié)果提示，EGFR-TKIs對(duì)19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變的療效可能存在差異，張力等[33]在薈萃分析中提出以下三個(gè)假說(shuō)來(lái)解釋這一差異產(chǎn)生的可能機(jī)制。

1）19外顯子缺失導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使之與EGFR-TKIs結(jié)合的親和力更高

從分子水平分析，19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變均發(fā)生于EGFR分子的酪氨酸激酶區(qū)，從空間構(gòu)象上看，19外顯子位于EGFR分子的αC-helix區(qū)域，而21外顯子位于EGFR分子的A-loop區(qū)。Gilmer等在體外研究評(píng)估了吉菲替尼的Ki，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失突變的Ki明顯低于21外顯子點(diǎn)突變，這一結(jié)果說(shuō)明吉菲替尼抑制19外顯子缺失突變作用更強(qiáng)，親和力更高。但是，也有體外研究得出相反的結(jié)論，即相同濃度的吉菲替尼對(duì)于19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變的抑制作用和EGFR磷酸化程度幾乎是相等的。Zhu等從細(xì)胞水平分析了19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變對(duì)吉非替尼反應(yīng)性不同的原因，發(fā)現(xiàn)吉非替尼均能導(dǎo)致19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞EGFR、Akt和Erk分子磷酸化受到抑制，但是對(duì)前者的抑制較后者更明顯。而與21外顯子點(diǎn)突變的細(xì)胞比較，吉非替尼能導(dǎo)致更多的19外顯子缺失的細(xì)胞G1期阻滯。

2）21外顯子點(diǎn)突變與其他少見(jiàn)突變并存可能影響其對(duì)EGFR-TKIs的敏感性

Hata等回顧性分析了783 例NSCLC患者的合并突變發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)21外顯子點(diǎn)突變合并G719S突變的發(fā)生率最高，中國(guó)的Li等在5125例肺癌患者中同樣發(fā)現(xiàn)， 21外顯子點(diǎn)突變與其他突變并存的概率明顯高于其他類(lèi)型的合并突變，其中L858R與T790M合并突變發(fā)生率最高，其次是L858R與E545K合并突變。既往的研究結(jié)果提示，EGFR-TKIs對(duì)21外顯子點(diǎn)突變與其他少見(jiàn)突變(G719S)并存的患者療效不佳。

3）21外顯子點(diǎn)突變可能更易發(fā)生T790M耐藥突變

T790M突變與可逆性EGFR-TKIs的獲得性耐藥相關(guān)，21外顯子點(diǎn)突變可能更易發(fā)生T790M耐藥突變。但是有研究得出了不一致的結(jié)果，顯示19外顯子缺失突變與21外顯子點(diǎn)突變應(yīng)用EGFR-TKIs后發(fā)生獲得性耐藥突變的概率沒(méi)有差異。

上述三個(gè)假說(shuō)對(duì)于闡述19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變對(duì)TKIs療效不同的發(fā)生機(jī)制尚存爭(zhēng)議。Sordella等報(bào)道，19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變可能導(dǎo)致EGFR分子自身磷酸化的位點(diǎn)不一樣，而致其下游的信號(hào)通路不同，比如相對(duì)于19外顯子缺失突變，21外顯子點(diǎn)突變中的845密碼子編碼的酪氨酸殘基表現(xiàn)出高度磷酸化的狀態(tài)。這也可能是19外顯子缺失突變患者相對(duì)21外顯子點(diǎn)突變患者對(duì)TKIs藥物反應(yīng)率較高、預(yù)后較好的原因。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者，與化療相比，一線(xiàn)使用EGFR-TKIs可以使患者獲益更多。所有EGFR突變類(lèi)型療效可能不盡相同，19外顯子缺失患者可較21外顯子點(diǎn)突變患者，可能會(huì)從EGFR-TKIs一線(xiàn)治療中獲得更長(zhǎng)的PFS，但需要大樣本、前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證和探索。