大腸癌靶向藥物的問世及研究歷程

過去20年，結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域取得最大進展的是分子靶向藥物研究。自2001年，伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤上的應(yīng)用，標(biāo)志著胃腸腫瘤的治療進入分子靶向時代。而貝伐珠單抗治療大腸癌Ⅲ期臨床試驗（AVF2107g）開啟了大腸癌靶向治療之門，貝伐珠單抗的使用使患者中位總生存時間（OS）由15.6個月提升到20.3個月，鑒于此獲得美國FDA的批準(zhǔn)。

2005年，Grothey和Sargent教授在JCO上發(fā)表文章，綜合了包含5768例患者的Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗，回歸分析發(fā)現(xiàn)無論一線所有的化療方案，患者最長的生存期也僅21個月。

2014年，CALGB 80405臨床試驗公布結(jié)果，患者分別使用西妥昔單抗、貝伐珠單抗等分子靶向藥物，患者的平均OS為29.9個月。在第三代藥物伊立替康和奧沙利鉑的基礎(chǔ)上，新發(fā)現(xiàn)的幾個單抗和小分子靶向藥物使得大腸癌生存期接近3年。這足以說明分子靶向藥物的重要性。

如何選擇分子靶向藥物？

腫瘤相關(guān)靶點探索 2000年有文字發(fā)表了一個觀點，認為腫瘤的發(fā)生發(fā)展跟300個左右的分子密切相關(guān)，我們能用的藥物多嗎？我們能說已經(jīng)進入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代了嗎？其實還很遠。真正的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，指的是每一個患者，都能夠根據(jù)他的基因型得到特定的治療方案。2015年ASCO年會公布了一系列和腫瘤相關(guān)的靶點（圖1），但其中能用于大腸癌治療的寥寥無幾。

西妥昔單抗 RAS基因包括3個亞型，即KRAS、NRAS和BRAF。CRYSTAL研究將入組患者隨機分為2組，分別給予西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFIRI方案治療和單獨mFOLFIRI方案治療，結(jié)果表明西妥昔單抗治療晚期大腸癌患者并無太多獲益，僅使PFS延長0.9個月。但是，如果我們對Crystal研究中進一步分析，就會發(fā)現(xiàn)一個重要的現(xiàn)象。KRAS的外顯子2、外顯子3、外顯子4與NRAS的外顯子2、外顯子3、外顯子4的所有突變位點大約發(fā)生在60%的病人。此時把RAS基因突變的病人排除在外發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗延長了患者8個月的生存時間。FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療比僅用FOLFIRI治療可使RAS野生型患者的OS提高8.2個月。因此，全RAS基因的概念已被全球認可，最新NCCN指南也提出這個觀點，西妥昔單抗用于臨床治療時需檢測全RAS基因，這算是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用到大腸癌的一個典范。

貝伐珠單抗 1971年提出了Folkman假說，即在無血管化情況下，實體瘤始終處于休眠狀態(tài)，瘤體為2～3mm3，瘤體體積受限的原因在于氧氣和養(yǎng)分向腫瘤擴散的能力不足。因此誕生了針對腫瘤區(qū)域的血管形成進而控制腫瘤的理念。貝伐珠單抗直接抑制VEGF，阻斷血管生成的級聯(lián)反應(yīng)。幾乎所有的腫瘤都是由血管供應(yīng)，如果我們控制了腫瘤血管的供應(yīng)就能控制腫瘤的生長，這個理念在臨床中得到驗證（AVF2107）。在這個基礎(chǔ)上又開發(fā)了新的分子靶向藥物阿柏西普。另外一個抗血管形成小分子靶向藥物為瑞戈菲尼在大腸癌上也獲得了成功。腫瘤的血管相關(guān)因子也有很多種，非常遺憾的是，目前還沒有能夠找到能夠預(yù)測抗血管生成藥物的分子標(biāo)志物。說明我們在血管靶向治療方面精準(zhǔn)不夠，還有很長的路要走。

三大靶向領(lǐng)域的精準(zhǔn)治療

在精準(zhǔn)治療的領(lǐng)域，有三大方向：一是針對EGFR、K-RAS、Her2、mTOR等基因的腫瘤細胞靶向；二是針對血管形成的血管靶向；三是免疫靶向。

PD-1／PD-L1的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了免疫治療的新紀元。去年，在MMR缺失腫瘤中的PD-1阻斷所獲得的證據(jù)給了我們一個美好的憧憬。隊列A為錯配修復(fù)基因缺陷的結(jié)直腸癌，隊列B為錯配修復(fù)基因無缺陷的結(jié)直腸癌，隊列C為錯配修復(fù)基因缺陷的非結(jié)直腸癌。使用PD-1抑制劑，主要終點為免疫相關(guān)20周的PFS以及緩解率。研究發(fā)現(xiàn)，有錯配修復(fù)基因缺陷的大腸癌患者，ORR高達62%，無缺陷的隊列，ORR為0，有錯配修復(fù)基因的非大腸癌病人，60%的患者可以達到比較好的效果。無疑對大腸癌精準(zhǔn)免疫治療起了巨大的促進作用。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代仍面臨很多困難

腫瘤的異質(zhì)性對化療是個挑戰(zhàn)，對目前發(fā)展的分子靶向治療同樣是巨大的挑戰(zhàn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一個腫瘤內(nèi)存在很多基因突變，在腫瘤發(fā)展過程中，各個腫瘤細胞不斷發(fā)生各種基因的突變。我們稱之為：one tumor=many tumors（一個腫瘤就是很多腫瘤）。我們進入精準(zhǔn)的靶向治療后突然發(fā)現(xiàn)，對于具有多種突變的腫瘤，如果單獨使用一種藥物，是幾乎無法徹底控制腫瘤的。此外，盡管抗血管新生藥物從機制上看似乎效果很好，但實際只有部分病人有效，而且延長生存期才5個月，到底什么樣的病人能夠從抗血管新生藥物中獲益？與血管生成相關(guān)的基因也多達十幾種，不僅是VEGF，血管靶向藥物同樣存在個體化治療的概念。

基于多重突變的現(xiàn)實，有人提出聯(lián)合靶向治療的概念，但是怎么聯(lián)合，哪幾個靶向藥物可以聯(lián)合？也是目前臨床面臨的難題。

目前，已知的驅(qū)動基因有限，每一個基因是如何驅(qū)動腫瘤的，如何更加明確腫瘤的驅(qū)動基因也是未來研究的重點。當(dāng)我們使用一種藥物去控制驅(qū)動基因時，可能第二種驅(qū)動基因又出現(xiàn)了，又要用另外一種藥物去控制。雖然最近幾年免疫治療獲得的巨大的成功，但研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)免疫治療療效并非萬能，有不少患者對免疫治療不起任何反應(yīng)。

科學(xué)總是在向前發(fā)展的，當(dāng)我們遇到了這些困難之后，我們就會設(shè)法去解決這些困難。值得慶幸的是，今天我們又發(fā)現(xiàn)了一個很好的方法，即PDX模型，用一只小鼠代表一個病人，把腫瘤病人的CTC或者穿刺得到的腫瘤細胞接種在小鼠身上，讓小鼠身上的腫瘤同步生長，再用不同的藥物去治療小鼠，這就是PDTX模型。因為我們可以用幾十種化療藥物和分子靶向藥物去篩選，最后根據(jù)篩選的結(jié)果（活體藥敏試驗）為患者的治療提供參考。

這種模式在國際上已經(jīng)得到了應(yīng)用，根據(jù)活體藥敏的檢測結(jié)果進行治療，患者獲得了有效的治療，不需要暴露在無效的藥物之中，降低了毒性，減輕了經(jīng)濟負擔(dān)，延長了生存。

PDTX還可用于臨床藥物敏感/耐藥分子標(biāo)志物的鑒定，藥物靶點的識別，指導(dǎo)臨床試驗入組患者的分層，精準(zhǔn)個體化治療。

在人類抗擊腫瘤的戰(zhàn)爭史中，我們已經(jīng)找到了一條正確的道路，腫瘤患者的生存期得到了顯著的延長，部分已經(jīng)能夠達到帶瘤生存的目的，我們距離離戰(zhàn)勝腫瘤目的地已經(jīng)不遠了，也許很艱難，很挫折，但我們一定能夠到達勝利終點！