曲妥珠單抗

全球批準(zhǔn)第一個(gè)針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，它能與ErbB2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療均能夠改善患者的緩解率，以及大多數(shù)患者的生存期。在早期乳腺癌的輔助治療過(guò)程中，曲妥珠單抗合并或續(xù)貫化療進(jìn)行治療在PFS和OS方面均有顯著性獲益。曲妥珠單抗在治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中已有明顯的臨床效果，并被認(rèn)為是輔助治療和轉(zhuǎn)移后治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨后有多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(Ⅱ和Ⅲ期)探索了在HER2 陽(yáng)性乳腺癌的新輔助化療中加入曲妥珠單抗的療效，其一致的結(jié)論是與未加入曲妥珠單抗相比，新輔助化療中加入曲妥珠單抗后pCR 得到了明顯提高。最近的一項(xiàng)Meta分析中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方案提高了HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的pCR。對(duì)于HER2過(guò)表達(dá)新輔助患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療盡管pCR 得到了提高，仍有相當(dāng)一部分患者未達(dá)到PCR，而在未達(dá)到pCR的患者中，保持著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。曲妥珠單抗耐藥或未完全阻斷HER2信號(hào)通路是主要的問(wèn)題，而雙通路阻斷可能是克服此問(wèn)題的策略之一。曲妥珠單抗的有效性促使人們?nèi)ふ移渌膳c曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用的HER2 靶向藥物，以提高治療療效。

拉帕替尼

拉帕替尼是一種作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑，在表達(dá)p95ErbB2 變異體且缺乏ErbB2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出臨床抗腫瘤活性。曲妥珠單抗、拉帕替尼的抗 HER2 雙靶向藥物聯(lián)合在 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效性已經(jīng)得到證實(shí)。

NeoALTTO試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單靶治療組相比，雙重抗HER2 治療明顯提高了病理完全緩解率。曲妥珠單抗單藥治療的緩解率為29%，拉帕替尼單藥治療的緩解率為25%，聯(lián)合治療的緩解率為51%。雙靶的pCR率高于單靶曲妥珠單抗或拉帕替尼，且這一試驗(yàn)證實(shí)雌激素受體陰性腫瘤患者比雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤患者的病理完全緩解率高。2013年SABCS會(huì)議上，NEOALTTO研究雙重HER2阻斷劑聯(lián)合治療提升的病理完全緩解率是否可以轉(zhuǎn)化無(wú)事件生存期和總生存期的改進(jìn)，結(jié)果顯示獲得pCR的患者與未獲得pCR 的患者相比，EFS和OS顯著改善。

CHER-LOB 試驗(yàn)是一個(gè)非比較性的Ⅱ期試驗(yàn)，結(jié)果顯示，乳腺和淋巴結(jié)病理完全緩解率從曲妥珠單抗組的25%(低于預(yù)料值)或拉帕替尼組的26.3%提升至雙重HER2抑制劑的46.7%。HR陰性的患者的病理完全緩解率較高。

帕妥珠單抗在新輔助化療初露頭角

NeoSphere 研究將入組患者，隨機(jī)分為四組：多西他賽+ 曲妥珠單抗、帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+多西他賽、多西他賽+ 帕妥珠單抗及帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗不含化療組。這些患者手術(shù)后，都接受了蒽環(huán)和曲妥珠單抗的治療。結(jié)果表明，兩種單抗聯(lián)合化療治療組患者的pCR達(dá)到45.8%，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組29%，帕妥珠單抗聯(lián)合化療組24%，而兩種單抗聯(lián)合不含化療組的pCR 僅有17%，低于聯(lián)合化療組，且在接受單純生物單抗治療組中有三分之一的患者沒(méi)有效果，因此對(duì)于患者是否可以單純接受生物單抗的治療還需要找到明確的預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。

TRYPHAENA研究，共入組了225 例HER2 過(guò)表達(dá)的患者，隨機(jī)分為三組，所有的患者均接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療。A 組和B 組都是在接受了3FEC-3D 的治療后開(kāi)始接受單抗治療的，A 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合FEC 治療，B 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療。C 組的治療方案是6 個(gè)周期的多西他賽、卡鉑、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗。結(jié)果表明，pCR：A組為61.6%，B組57.3%，C組66.2%，并且患者接受兩種單抗的治療時(shí)間對(duì)于pCR的影響也較小，并且對(duì)于激素受體陰性的患者具有更高的pCR。

2013年9月30日，F(xiàn)DA基于高的pCR提高率，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2 過(guò)表達(dá)的局部晚期、進(jìn)展期或早期的乳腺癌患者的新輔助治療。在新輔助化療中，有證據(jù)顯示PCR 預(yù)測(cè)生存。那么通過(guò)雙靶治療使得PCR的提高最終能否轉(zhuǎn)化為疾病生存的提高呢？2013年SABCS會(huì)議公布的NEOALTTO探索性分析顯示結(jié)果顯示獲得pCR的患者與未獲得pCR的患者相比，EFS和OS顯著改善，獲得pCR 3年EFS=86%，非pCR3年EFS=72%，P=0.0003；獲得pCR3年OS=94%，非pCR3年OS=87%，P=0.005。

明確HER2陽(yáng)性乳腺癌患者最佳新輔助治療方案的需求正變得越來(lái)越迫切。

Hayashida 等于2014年在JNCI 雜志上發(fā)表了一篇meta分析，薈萃分析結(jié)果顯示聯(lián)合雙靶向藥物聯(lián)合治療組PCR 高于單靶向藥物聯(lián)合藥物治療組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在雙靶向治療組之間無(wú)差異。然而，拉帕替尼因不良事件而治療完成率較低。該研究得出結(jié)論：雙抗HER2靶向藥物聯(lián)合化療是HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助化療中最有效的治療方案。

HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助雙靶治療明顯提高pCR，多個(gè)研究明確了HER2陽(yáng)性乳腺癌治療價(jià)值，但是，近期若干問(wèn)題需要進(jìn)一步的討論和重視。

1. 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上增加拉帕替尼能否帶來(lái)額外的臨床獲益？

我們認(rèn)同和強(qiáng)調(diào)拉帕替尼能作為雙HER2通路抑制的搭檔之一。但從最近的臨床研究顯示具有不一致的結(jié)論。從meta分析的結(jié)論來(lái)看，接連的臨床研究顯示采用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶抗HER2 治療獲得較高的pCR，但是較小毒性的帕妥珠單抗在未來(lái)也越來(lái)越被考慮雙靶治療的搭檔。

2. 抗HER2 治療過(guò)程產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題？

患者對(duì)于抗HER2 治療產(chǎn)生耐藥問(wèn)題是非常嚴(yán)重的，盡管曲妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著提高早期HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的pCR和OS，但是這些患者往往在經(jīng)過(guò)1 年的初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。曲妥珠單抗應(yīng)該聯(lián)合哪個(gè)靶向藥物才能克服這個(gè)耐藥問(wèn)題呢？從目前的觀點(diǎn)來(lái)看，拉帕替尼能提高pCR和OS，但是不良反應(yīng)也是臨床考慮因素之一。

3. 當(dāng)前癌癥治療經(jīng)濟(jì)成本的挑戰(zhàn)？

治療的成本效益分析顯得越來(lái)越重要，成本效益是雙靶治療經(jīng)濟(jì)評(píng)估的重要組成部分。根據(jù)對(duì)于134名診斷5年的乳腺癌患者例行隨訪調(diào)研發(fā)現(xiàn)，94%患者認(rèn)為醫(yī)生應(yīng)該告知患者醫(yī)療費(fèi)用，88% 患者關(guān)注癌癥治療的成本。因此，由于T-DM1 的高成本，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生健康研究所(NICE)考慮其成本效益停止使用T-DM1。乳腺癌并不是單一的疾病，而是一種根據(jù)治療反應(yīng)和預(yù)后結(jié)果來(lái)治療的復(fù)雜性疾病，因此一刀砍的治療并不適合乳腺癌治療，對(duì)于治療意義和適應(yīng)證評(píng)估后，應(yīng)該給予公平的分配支出。對(duì)于激素受體陰性和HER2 陽(yáng)性患者，雙靶抗HER2治療越來(lái)越重要，雙靶治療仍然是早期HER2陽(yáng)性乳腺癌非常有前途的治療選擇。2014年ASCO指引，建議的是根據(jù)方案的獲益、副作用和成本制定不同癌癥治療方案的記分卡指導(dǎo)臨床。從現(xiàn)有的證據(jù)去研究和確定最有效的，經(jīng)濟(jì)最優(yōu)的治療方案將是個(gè)困難，但值得我們?nèi)ヌ魬?zhàn)。

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