全國腫瘤登記中心近日發(fā)布2015年年報，年報顯示，肺癌在中國癌癥發(fā)病率與死亡率中均居首位，是對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌治療領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)及相關(guān)臨床研究是精準醫(yī)學(xué)時代的極致代表，從1997年表皮生長因子受體（EGFR）開始進入臨床研究，到2004年首例表皮生長因子受體阻滯劑（EGFRIs）——吉非替尼（gefitinib）應(yīng)用于臨床治療局部晚期/轉(zhuǎn)移的NSCLC；如今，用于治療晚期間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性NSCLC的克唑替尼（Crizotinib），以及治療晚期鱗狀細胞癌的抗PD-1的單抗（nivolumab）等針對特定群體基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的靶向藥物層出不窮，幫助晚期NSCLC患者獲得更長的壽命和改善生活質(zhì)量。

精準醫(yī)學(xué)

在非小細胞肺癌臨床診療中的應(yīng)用

◎張?zhí)m軍 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外科

惡性腫瘤需要血液供應(yīng)才能維持其生長和發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，以腫瘤供養(yǎng)血管網(wǎng)為靶點的藥物是提高腫瘤治愈率的一種新方法，可使腫瘤血管退化和再生抑制，從而剝奪腫瘤的氧供和營養(yǎng)來源，達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的效果。2006年ASCO報道了貝伐珠單抗的Ⅲ期臨床試驗（ECOG 4599研究）結(jié)果，試驗設(shè)計入組一線非鱗癌的晚期NSCLC，對照組采用美國常用的標準化療卡鉑+紫杉醇方案，治療組聯(lián)合貝伐珠單抗且在化療結(jié)束后貝伐珠單抗單藥維持至疾病進展。結(jié)果顯示，整體人群的OS顯著延長，在肺癌治療的歷史上生存期首次超過了1年。死亡風(fēng)險下降了20%，這一歷史性的突破發(fā)表在2006年的NEJM上，并且這一結(jié)果取得了FDA適應(yīng)癥的批準。近五年，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路上靶向藥物運用于ⅢB/Ⅳ期NSCLC二線治療Ⅲ期研究，大多還是得到了較為滿意的陽性結(jié)果：針對VEGF的靶向藥物聯(lián)合培美曲塞或多西他賽，對比培美曲塞或多西他賽單藥化療，前者的PFS均較后者延長；其次，雖然前者的OS均較后者延長，但統(tǒng)計學(xué)差異大多不明顯。

腫瘤免疫治療近年來備受關(guān)注，是腫瘤治療領(lǐng)域的焦點。腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)，化療，放療，靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。目前免疫方法已在非小細胞肺癌的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，并已有腫瘤免疫治療藥物獲得美國FDA批準臨床應(yīng)用。目前用于NSCLC的多種免疫治療方法就其作用原理可分為：針對腫瘤細胞、增加抗原識別/抗原提成、新型疫苗、針對T細胞檢查點的調(diào)節(jié)異常。

備受關(guān)注的二線NSCLC試驗性免疫治療藥物巴維昔單抗（Bavituximab），就是免疫治療中針對腫瘤細胞的代表藥物，該藥已獲得FDA快速通道審評資格，代表巴維昔單抗朝著上市又邁進了一步。巴維昔單抗是一種靶向磷脂酰絲氨酸（PS）的單克隆抗體，磷脂通常存在于細胞膜內(nèi)側(cè)，該磷脂是高度免疫抑制劑，以致當(dāng)它翻轉(zhuǎn)時，會暴露在沿著腫瘤血管的腫瘤細胞和細胞的外側(cè)，這樣可以躲避免疫檢測。癌癥治療增加了細胞表面的PS暴露，從而進一步增加腫瘤環(huán)境的免疫抑制。巴維昔單抗靶向PS，同時阻斷這種免疫抑制劑信號，而且巴維昔單抗已經(jīng)被證明可以重新激活人體的免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機體對腫瘤的識別和反應(yīng)能力。

2015年3月4日， Nivolumab被美國FDA批準用于晚期鱗狀非小細胞肺癌的二線治療，該藥為抗程序性死亡受體1（anti-PD-1）抗體，該單抗的獲批運用于二線治療晚期NSCLC，得益于兩項Ⅲ期臨床試驗研究：CheckMate017和CheckMate057。CheckMate017是一項針對一線化療失敗后的肺轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌的Ⅲ期臨床試驗。272例肺鱗癌患者被隨機分為接受標準的多西他賽二線化療或抗PD-1抗體藥物納武單抗的生物免疫治療。主要研究終點為OS。結(jié)果顯示該研究達到了主要的研究終點，多西他賽化療組的中位生存時間為6個月，而Nivolumab組的中位總生存時間達到9.2個月，提高了3個月；PFS為3.5個月 vs 2.8個月。有效率20% vs 9%。CheckMate057研究是一項針對一線化療失敗后的肺轉(zhuǎn)移性腺癌的Ⅲ期臨床試驗。582例肺腺癌患者被隨機分為接受標準的多西他賽二線化療或抗PD-1抗體藥物納武單抗的生物免疫治療。主要研究終點為OS。結(jié)果顯示該研究達到了主要的研究終點，多西他賽化療組的中位生存時間為9.4個月，而Nivolumab組的中位總生存時間達到12.2個月，也是整整提高了3個月；PFS為2.3個月 vs 4.2個月。有效率則為19% vs 12%。

2014年ASCO年會上報告的KEYNOTE-001研究結(jié)果，抗PD-1人源化抗體Pembrolizumab（MK-3475）作為晚期PD-L1陽性NSCLC患者的一線治療藥物，有穩(wěn)健的抗腫瘤作用。該項研究是一線治療晚期NSCLC擴大隊列研究設(shè)計，納入病例307例，主要研究終點為ORR，次要研究終點為免疫相關(guān)療效標準。KEYNOTE-001初治 vs 復(fù)治生存期評估見圖1。

目前針對中國人群的肺癌驅(qū)動基因檢測日趨完善，驅(qū)動癌基因的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的分子靶向治療提供了有力的理論依據(jù)。對于肺癌驅(qū)動基因檢測的技術(shù)同樣日新月異，傳統(tǒng)單靶點基因檢測手段已不能滿足臨床需要，目前的多基因檢測、下一代測序（NGS）可同時檢測基因突變、融合、擴增等。相信隨著技術(shù)的不斷進步以及轉(zhuǎn)化研究的不斷深入，單基因檢測、多基因檢測、NGS檢測及未來新型檢測技術(shù)的相輔相成，肺癌的診斷及治療將真正進入基因靶向時代。全球最大的癌癥基因信息數(shù)據(jù)庫——腫瘤基因組圖譜（TCGA），該數(shù)據(jù)庫試圖通過應(yīng)用基因組分析技術(shù)，將人類全部癌癥基因組變異圖譜繪制出來，并進行系統(tǒng)分析，從該數(shù)據(jù)庫可見，肺鱗癌關(guān)鍵分子變異頻率達64%，肺腺癌為62%～78%。大數(shù)據(jù)技術(shù)的戰(zhàn)略意義不在于掌握龐大的數(shù)據(jù)信息，而在于對這些含有意義的數(shù)據(jù)進行專業(yè)化處理。

未來，高質(zhì)量、高水準的生物銀行是重大疾病基礎(chǔ)與臨床研究、藥物研發(fā)、臨床診治技術(shù)研發(fā)、健康（預(yù)測預(yù)防）研究與產(chǎn)業(yè)化的最重要環(huán)節(jié)、最寶貴資源，是功能基因組研究眾多重要基因、蛋白等科研成果快速產(chǎn)業(yè)化、應(yīng)用到臨床的重要保證。生物銀行驅(qū)動下的生物醫(yī)學(xué)靶向治療必將極大促進人類健康，大大延長腫瘤患者PFS、OS；就目前靶向治療療效的臨床研究來看，全球驅(qū)動基因研究只是冰山一角，但從ECOG 1594研究到肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）研究結(jié)果，晚期NSCLC患者的中位OS由7.4~8.1個月提高到3.5年，并且?guī)缀跛醒芯烤@示針對驅(qū)動基因的靶向治療不良反應(yīng)更輕，尤其是血液學(xué)毒性，患者耐受性更好，生活質(zhì)量明顯改善。

EGFR-TKI面臨的難題： 耐藥后如何處理？

如今，靶向治療已經(jīng)成為肺癌治療的主要手段之一，越來越多的局部晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者受益于靶向治療。但是，在靶向藥物層出不窮的背后，耐藥問題成了不可避免的問題。分子靶向藥物是通過抑制腫瘤細胞的生長，最后使其死亡來達到治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病機制是多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程，各種特定的分子靶向藥物是針對癌細胞的某一種蛋白或某一個分子起作用，只能抑制腫瘤生長的一條通路而已。當(dāng)一條通路受到抑制時，腫瘤細胞會不斷尋找“生路”，選擇其他通路合成自身生長所需要的物質(zhì)，久而久之可使分子靶向藥物失去作用，即產(chǎn)生耐藥性。

當(dāng)前，應(yīng)用較為廣泛且療效較為明確的靶向藥物EGFR-TKI，已在EGFR突變型的晚期/轉(zhuǎn)移肺腺癌患者治療中，表現(xiàn)出極好的獲益。但幾乎所有患者遲早均要發(fā)生EGFR-TKI獲得性耐藥，中位無進展時間只有6～12個月。而EGFR-TKI耐藥存在明顯的分子靶標，即T790M和C-Met基因擴增。對于一線使用EGFR-TKI治療進展的患者，耐藥后該如何處理，臨床上面臨眾多困惑，尚無可靠且有效的治療措施。

2014年一項比較吉非替尼聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療治療一線吉非替尼進展后EGFR突變陽性NSCLC患者的IMPRESS研究，是探索EGFR-TKI耐藥后應(yīng)對措施的典型臨床研究。研究結(jié)果表明TKI耐藥后繼續(xù)使用TKI同時聯(lián)合化療，并不優(yōu)于單純化療，未顯著延長PFS。雖然其OS結(jié)果未成熟且未有定論，但聯(lián)合化療組劣于單純化療組的生存曲線令人不可思議。

另一項前瞻性Ⅱ期、開放、單臂ASPIRATION研究評估亞洲EGFR突變陽性NSCLC患者一線應(yīng)用厄洛替尼直到RECIST評估進展后繼續(xù)應(yīng)用，是從耐藥后繼續(xù)原靶向藥物治療角度考慮的一項臨床試驗研究。ASPIRATION研究表明在RECIST評估進展后繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼可將PFS再延長3.1個月，從11.0月到14.1月，而且未增加不良反應(yīng)。那么，如果TKI耐藥后，能否聯(lián)合其他靶向藥物，同樣使PFS、OS延長呢？ BELIEF研究，旨在探討厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性的EGFR突變，伴和不伴T790M突變的晚期NSCLC是否獲益的難題，該研究于2015年9月28日在歐洲癌癥大會（ECC）進行了闡述，并當(dāng)選為ECC“最佳摘要”。當(dāng)前數(shù)據(jù)資料分析表明：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對這些患者是有益的。入組的109例患者，達到12個月PFS占55.6%，且中位PFS為13.6月；而且對于60例EGFR突變（T790M）患者，達到12個月PFS為60.2%，中位PFS為15.4月。相信在完整隨訪后，更加有說服力和前景的試驗結(jié)論，將能為TKI治療進展的EGFR突變晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者帶來顯著的生存獲益。

此外，對于TKI靶向藥物的深入研究，二、三代TKI藥物已層出不窮，且部分的Ⅲ期臨床研究已使伴和不伴EGFR突變（T790M）的NSCLC患者PFS、OS、緩解率（RR）延長或提高，但部分二、三代TKI毒性作用有待進一步改善。

ALK-TKI 同樣面臨EGFR-TKI 的問題： 進展后的選擇

ALK-TKI與其他分子靶向藥物相比，EML4-ALK融合基因的研究歷程才剛剛開始，工作還有許多不盡人意，且可供選擇的臨床藥物單一。一項Ⅲ期研究中克唑替尼治療EML4-ALK基因重排NSCLC的ORR 65%，中位PFS7.7個月，但大部分患者最終疾病進展；另一項研究中，約半數(shù)的患者首次進展部位為CNS，提示CNS暴露不足；而且有研究表明：對于腦轉(zhuǎn)移且既往未接受CNS放療的患者，在疾病進展為無靶點或新病灶患者中，CNS是克唑替尼治療期間最常見的進展部位，發(fā)生率高達70%；且隨著現(xiàn)有靶向藥物的應(yīng)用，生存患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率持續(xù)升高。

在上述研究背景下，針對ALK陽性NSCLC患者亟待發(fā)現(xiàn)有明確優(yōu)效性的替代或補充治療藥物，正在進行之中的一項多中心、單臂I/II期臨床試驗研究評估Brigatinib的療效與安全性。在2015年ASCO 年會上，該臨床試驗中顯示出了有前景的治療結(jié)果，78例 ALK陽性NSCLC患者中的58例患者對治療有響應(yīng)，包括70例既往接受克唑替尼進展的患者中50例對治療有響應(yīng)。既往接受克唑替尼治療患者的PFS為13.4個月。課題負責(zé)人D. Ross Camidge稱：雖然這僅是一個早期臨床試驗，但Brigatinib在ALK陽性既往克唑替尼治療患者中顯示出了近70%的客觀緩解率和約1年的無進展生存期。這些結(jié)果處于目前這一領(lǐng)域取得的最好結(jié)果之列，這些結(jié)果也給了ALK陽性的肺癌患者更多的希望。

雖然當(dāng)前針對ALK陽性NSCLC患者治療中存在著耐藥、轉(zhuǎn)移及藥物單一等諸多問題，但就現(xiàn)在的結(jié)果亦足夠讓人們?yōu)橹駣^和欣喜。因為，僅僅幾年的時間，針對ALK-TKI的研究就走完EGFR-TKI近40年的歷程。我們應(yīng)相信，EML4-ALK融合基因作為具有獨特臨床特征肺癌的又一分子標志物，昭示著針對ALK陽性患者的靶向治療將促使肺癌個體化治療更加精準有效和逐步走向成熟完善。

EGFR-TKIs及ALK-TKIs類靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，成為進一步提高靶向藥物療效的瓶頸；諸多患者存在著治療過程中的耐藥問題，但就其耐藥機制是有明顯異質(zhì)性的：EGFR或ALK為主的耐藥機制和非EGFR或ALK為主的耐藥機制。

目前，對于耐藥后異質(zhì)性應(yīng)對方法所達成的專家共識：共識一：EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM；共識二：根據(jù)分子標志物的個體化管理策略，對EGFR-TKI耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機制，鼓勵患者參加相應(yīng)的臨床試驗；共識三：對EGFR TKI繼發(fā)耐藥的無癥狀緩慢進展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用EGFR-TKI；共識四：表現(xiàn)為孤立進展的EGFR-TKI繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療，局部治療手段的選擇以最小創(chuàng)傷為基本原則；共識五：對EGFR-TKI獲益，繼發(fā)耐藥后接受細胞毒藥物治療（化療）再次耐藥的EGFR突變型患者，可考慮再程使用EGFR-TKI，但不推薦立即轉(zhuǎn)換第二種EGFR TKI。