黑色素瘤的靶向治療一般分為兩大類：第一類為特異性靶向治療（個(gè)體化靶向治療），是專門針對(duì)有特異基因突變患者的，治療前需對(duì)患者標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)，如針對(duì)MAPK通路中重要分子的BRAF（V600E/K）抑制劑、CKIT抑制劑及NRAS抑制劑等，其特點(diǎn)為治療靶點(diǎn)較為專一，有效率高，但后續(xù)耐藥問(wèn)題較為棘手；針對(duì)黑色素瘤發(fā)生發(fā)展的另一通路PI3K-AKT-mTOR來(lái)說(shuō)，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)成熟的治療靶點(diǎn)。第二類是非特異性靶向治療，其特點(diǎn)是靶點(diǎn)較為廣泛，單藥有效率低，一般需聯(lián)合化療或其他治療才能提高有效率，如索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、血管內(nèi)皮抑素、整合素、PARP抑制劑等。

本文中我們重點(diǎn)介紹第一類靶向治療

BRAF抑制劑： 尚未登頂仍需前行

        研究發(fā)現(xiàn)BRAF基因是高加索人種黑色素瘤中尤其是非慢性日光損傷型中突變率最高的基因，突變率可超過(guò)60%，其中絕大部分表現(xiàn)為V600E突變。BRAF及其下游效應(yīng)激酶的小分子靶向抑制藥物在進(jìn)展期黑色素瘤伴有BRAF突變的患者中療效顯著。目前進(jìn)入臨床治療的有Vemurafenib和Dabrafenib 。

單藥治療  

        BRIM-3研究是一項(xiàng)Vemurafenib與達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡帉?duì)照在初治晚期黑色素瘤BRAFV600E突變患者中療效的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。該研究共入組675例初治的晚期黑色素瘤BRAFV600E突變患者，每日口服Vemurafenib 960 mg b.i.d，或每3周第1天接受一次靜脈注射達(dá)卡巴嗪1000mg/m2劑量治療。        Vemurafenib組的有效率達(dá)到48.4%，而達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幗M只有5.5%；6個(gè)月的生存率兩組分別為84%及64%，中期分期發(fā)現(xiàn)與達(dá)卡巴嗪組相比，vemurafenib可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%。另一項(xiàng)BREAK-3研究是比較Dabrafenib 和單藥DTIC 治療BRAF V600E突變的初治晚期黑色素瘤患者的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，按照3∶1隨機(jī)分組，Dabrafenib使患者的死亡、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低70%。

        中國(guó)人黑色素瘤的BRAF基因變異研究顯示，BRAFV600E突變率為25.2%，雖然不如白種人約50%的變異率高，但仍然有可能通過(guò)這個(gè)藥物解決我國(guó)1/4黑色素瘤患者的問(wèn)題，對(duì)于我國(guó)黑色素瘤的治療也有著十分重要的意義。

耐藥及聯(lián)合靶向治療  

        從BRIM-2，3的臨床數(shù)據(jù)看，有效患者的PFS維持在5～6月之間，一旦出現(xiàn)耐藥，疾病呈爆發(fā)性進(jìn)展，后續(xù)幾乎很難有藥物能控制住，如何解決BRAFV600E抑制劑的耐藥問(wèn)題日漸嚴(yán)峻?？赡艿臋C(jī)制包括ERK通路相關(guān)及非ERK通路相關(guān)。

ERK通路  

        目前研究表明RAS-RAF-MEK-ERK通路的旁路激活亦是一個(gè)重要原因，因此研發(fā)多靶點(diǎn)抑制劑，如RAF/MEK抑制劑可能是未來(lái)的方向。也有研究認(rèn)為NRAS突變可能是少數(shù)患者繼發(fā)耐藥的原因?；A(chǔ)研究證實(shí)，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK 1/2 抑制劑可增加療效，并延緩耐藥的出現(xiàn)。2012年ASCO會(huì)議上Jeffrey S. Weber教授報(bào)道的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究——BRAF抑制劑dabrafenib聯(lián)合MEK 1/2 抑制劑trametinib治療BRAF突變的轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的療效及安全性-初步證實(shí)了這一理論。2015年ASCO更是更新了聯(lián)合靶向研究，Combi-d試驗(yàn)的隨訪至2015年1月的最新數(shù)據(jù)，該研究為一項(xiàng)國(guó)際的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共入組初治患者423例，分別接受Dabrafenib（BRAFi）+Trametinib（MEKi）和Dabrafenib（BRAFi）+安慰劑，結(jié)果顯示D+T的PFS時(shí)間明顯優(yōu)于單藥組，ORR也顯著增高。本次大會(huì)報(bào)道了該研究更新了該研究OS方面的數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療組OS長(zhǎng)達(dá)25.1月，顯著長(zhǎng)于單藥治療組的18.7月，1年生存率在聯(lián)合治療組及單藥組分別為74%及68%，2年生存率則分別為51%及42%。再次用總生存數(shù)據(jù)證實(shí)了聯(lián)合靶向治療的顯著優(yōu)勢(shì)。

非ERK通路  

        研究發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路改變與BRAFV600基因突變患者對(duì)BRAF抑制劑的耐藥相關(guān)。有BRAF基因突變的黑色素瘤細(xì)胞對(duì)RAF/MEK抑制的耐藥可能是由于其他存在的信號(hào)通路的作用，導(dǎo)致黑色素瘤的進(jìn)展。最近的報(bào)道表明PT3K-AKT活性的增加與黑色素瘤對(duì)RAF/MEK抑制的耐藥之間的聯(lián)系有重大意義，并且PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的阻滯可能抑制MEK抑制劑導(dǎo)致的AKT的激活，從而協(xié)同MEK抑制劑的細(xì)胞殺傷作用。這為RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR雙通路聯(lián)合抑制治療提供了理論基礎(chǔ)，有可能是下一步研究的熱點(diǎn)。

KIT抑制劑：中國(guó)特色的靶向治療

        近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肢端和黏膜黑色素瘤中CKIT基因變異明顯高于其他亞型，而這兩種類型恰恰是亞洲黑色素瘤中最常見(jiàn)的亞型。 2011年年初發(fā)表于Clin Can Res雜志上的中國(guó)502例黑色素瘤患者CKIT基因變異分析的研究結(jié)果顯示17%患者存在C-KIT基因變異，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT變異率分別為19.2%和19.8%，而高加索人的表淺擴(kuò)散型黑色素瘤C-KIT變異率只有1.5%。

        因此針對(duì)C-KIT為靶標(biāo)的個(gè)體化靶向治療對(duì)于中國(guó)乃至亞洲黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)尤為重要。

        中國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究首次報(bào)道了伊馬替尼治療C-KIT變異的晚期復(fù)發(fā)難治性黑色素瘤的結(jié)果。納入該研究的43例C-KIT變異的晚期黑色素瘤患者（絕大多數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的患者）使用伊馬替尼治療后，疾病控制率達(dá)到了60%，有效率近30%，有效患者無(wú)疾病進(jìn)展超過(guò)了9個(gè)月。研究還發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對(duì)11或13號(hào)外顯子突變以及具有多重變異等特定突變的患者療效更佳。在國(guó)內(nèi)研究的同時(shí)，美國(guó)也有2項(xiàng)針對(duì)CKIT為靶標(biāo)來(lái)治療CKIT基因變異的晚期黑色素瘤患者的研究，但僅入組20余例患者，與中國(guó)學(xué)者幾乎同時(shí)報(bào)道了小樣本類似的結(jié)果。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路：通往終點(diǎn)的另一條路？

        PI3K/AKT通路，能通過(guò)激活mTOR使信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)從而激活與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的基因。因此很多研究將mTOR作為一個(gè)治療靶點(diǎn)來(lái)進(jìn)行臨床研究的探索。Rao等報(bào)道了一項(xiàng)mTOR抑制劑治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果療效不佳，但這項(xiàng)研究未對(duì)患者進(jìn)行預(yù)先的mTOR基因突變篩選。北京腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心，對(duì)412例黑色素瘤患者（其中包括210例肢端黑色素瘤，105例黏膜黑色素瘤）的mTOR突變情況進(jìn)行了測(cè)序分析，總突變率為10.4% ，相比CSD及Non-CSD，肢端及黏膜的圖變率明顯較高，分別為 11.0%及14.4%?；谝陨系难芯拷Y(jié)果，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)由郭軍教授牽頭的Ⅱ期臨床研究，針對(duì)存在mTOR突變的進(jìn)展期黑色素瘤患者，給予mTOR抑制劑依維莫司的治療，目前正在入組中，已入組8例患者，可評(píng)價(jià)療效的6例患者，目前均有不同程度的腫瘤縮小。

靶向聯(lián)合免疫治療：冰與火的交融

        靶向治療及免疫治療兩種目前黑色素瘤的主要治療，有著截然不同的機(jī)制及特點(diǎn)。靶向治療有效率高，療效迅速，但由于復(fù)雜的耐藥的機(jī)制，PFS時(shí)間受限。相反，免疫治療可獲得長(zhǎng)期的疾病控制，但有效人群有限。那么，將兩種治療進(jìn)行聯(lián)合，是否能獲得更好治療結(jié)果呢。已有基礎(chǔ)研究為靶向免疫聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑治療后，有效患者的腫瘤組織中CD4+，CD8+淋巴結(jié)細(xì)胞浸潤(rùn)增加，并和療效呈正相關(guān)，但在治療耐藥疾病進(jìn)展后，CD4+，CD8+淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)卻明顯下降。而淋巴結(jié)細(xì)胞浸潤(rùn)情況則與免疫治療的療效呈正相關(guān)。

        近期有大量Ⅰ/Ⅱ期靶向聯(lián)合或序貫免疫治療的黑色素瘤臨床研究正在進(jìn)行。NCT01673854： vemurafenib序貫Ipilimumab，將于近期獲得初步結(jié)果；NCT02200562： dabrafenib 聯(lián)合Ipilimumab，正在進(jìn)行中；NCT01940809： dabrafenib±trametinib，聯(lián)合或序貫Ipilimumab進(jìn)行中。我們期待的實(shí)驗(yàn)結(jié)果能給臨床實(shí)踐帶來(lái)更多的依據(jù)。