NET 治療的適合患者

        激素受體（HR）陽性乳腺癌占所有乳腺癌患者的70%，在年齡＞70 歲的老患者中比例更是高達85%，薈萃分析的結果顯示對于絕經(jīng)后HR 陽性的患者術后輔助化療的絕對生存獲益率不超過3%~4%，而輔助內(nèi)分泌的絕對生存獲益可達10% 。尤其是近來遺傳特征的研究顯示，對于低復發(fā)風險的管腔型乳腺癌患者，化療不會給患者在內(nèi)分泌治療的基礎上帶來更多的益處。

        既往NET 通常被選擇用于局部腫塊較大的，體質(zhì)差或伴發(fā)疾病不能耐受或因某些原因不接受手術或化療的乳腺癌患者，近年來，由于可以界定早期內(nèi)分泌耐藥的人群以及出于加快新藥研發(fā)的目的，NET 逐漸被推廣于ER 陽性乳腺癌患者。但NET通常不用于絕經(jīng)前患者，因為絕大多數(shù)絕經(jīng)前的伴有大腫塊的乳腺癌患者更適合于NCT。

NET 的藥物選擇

        雖然他莫昔芬最早作為NET 被應用于不能耐受化療的老年乳腺癌患者，其有效率在30％以上，但隨后多個Ⅲ期臨床研究證實第三代芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于他莫昔芬。P024研究入組了324 例絕經(jīng)后HR 陽性乳腺癌患者，分別接受4 個月的來曲唑或他莫昔芬的NET 治療，結果來曲唑組與他莫昔芬組有效率分別為55%和36%，保乳率分別為45%和35%；PROACT試驗入組451 例絕經(jīng)后HR 陽性浸潤性乳腺癌患者，隨機接受阿那曲唑或他莫昔芬新輔助治療12 周。兩組的客觀緩解率分別為36.6%和24.2%。兩組達到降期保乳手術的比例分別43%和30.8%，阿那曲唑優(yōu)于他莫昔芬。

        ACOSOG Z1031 研究比較3 種第三代芳香化酶抑制劑之間的療效差異。共入組377 例臨床Ⅱ～Ⅲ期的絕經(jīng)后乳腺癌患者，結果提示3 種芳香化酶抑制劑作為NET 療效相當，阿那曲唑、來曲唑和依西美坦治療組的臨床有效率分別為85.4% 、90.5%和85.5%，保乳率分別為76.1% 、60.0% 和66.9% ，差異無統(tǒng)計學意義。

NET 和NCT 療效的比較

        目前只有少量的臨床試驗將乳腺癌NCT 和NET 的療效進行比較，結果似乎并無明顯差異。Semiglazov 等比較了絕經(jīng)后HR 陽性乳腺癌患者接受NCT（阿霉素60 mg/m2 +紫杉醇200mg/m2）和NET（阿那曲唑或依西美坦）的療效。結果在臨床有效率上兩組無差別，與NET 相比，NCT 組的保乳率明顯提高。GEICAM/2006- 03 試驗比較了NCT 和NET 在Luminal 型乳腺癌患者中的療效。95 例患者隨機接受NCT(表柔比星90 mg/m2 +環(huán)磷酰胺600mg/m2 序貫多西他賽100 mg/m2)或NET(依西美坦25 mg，24 周，絕經(jīng)前患者加用戈舍瑞林）。結果兩組的臨床緩解率無統(tǒng)計學差異，但在絕經(jīng)前患者中，NCT 組的臨床有效率優(yōu)于NET 組；而在絕經(jīng)后低Ki67 表達的亞組，NCT組的臨床有效率與NET 組相當，在高Ki67 表達亞組，NCT 組的臨床有效率優(yōu)于NET 組，從而推測低增殖乳腺癌可能從NET 中獲益更多。

NET 的持續(xù)時間

        上述的臨床研究中，NET 的時間多采用3~4 個月，原因為設計方案是考慮持續(xù)時間與NCT的時間保持一致，以及避免治療中出現(xiàn)進展。近來的研究結果顯示NET 最大療效出現(xiàn)的時間長于4 個月，約需6~7 個月才能達到最佳療效。Llombart-Cussac進行了Ⅱ期臨床研究，目的為確定最佳的NET 治療時間，70 例65 歲以上的乳腺癌患者接受來曲唑治療4~12 個月，取得客觀有效和最佳療效的中位時間分別為3.9 個月和4.2 個月。37%的患者在治療6 個月后取得最佳療效。Carpenter 入組了146 例不適合保乳術的患者給予來曲唑治療，在有效的患者中，達到保乳手術的中位時間為7.5 個月，因此，目前認為NET 的治療時間不應少于4 個月，2013 年圣加侖年會上62% 的學者認為NET 應該治療至腫瘤不再進一步縮小，即“最大的”臨床療效。

NET 的療效評價

        病理完全緩解率（PCR）  由于NET 的PCR 率僅為2%~5%，但大多數(shù)管腔型患者預后良好，因此，PCR 不是衡量NET 療效的可靠的指標?；蛘哂捎诙鄶?shù)臨床研究的NET 的時間只有3 個月，時間不足以有效患者達到PCR，Allevi 入組了120 例患者，發(fā)現(xiàn)來曲唑治療12 個月，和治療8 個月或4 個月相比，PCR 率顯著提高，分別為17% 、8% 和2%，P＜0.04。

        Ki67  被用作首要的生物標記指標，在NET 治療的第2 和12周，阿那曲唑組的Ki67 抑制率分別為76%和82%，優(yōu)于他莫昔芬組的60%和62%和阿那曲唑聯(lián)合他莫昔芬組的64%和61%。阿那曲唑組和他莫昔芬組在第2和12周時對Ki67抑制率的差異達到了統(tǒng)計學顯著意義。相似的，在P024研究中，Ellis報道4個月的來曲唑NET治療對Ki67的抑制顯著優(yōu)于他莫昔芬。

        相比基線的Ki67，內(nèi)分泌治療中的Ki67是更好的遠期預后預測因子，IMPACT 研究顯示內(nèi)分泌治療2 周的Ki67 和患者的無病生存相關，而基線的Ki67 卻與無病生存無關。在NET后如果Ki67水平降到l%以下，將被視為“細胞周期”完全緩解，這一概念僅用于評價NET的療效。

        內(nèi)分泌治療預后指數(shù)(PEPI)   使用P024 的資料，Mitch Dowsett 等通過生存分析發(fā)現(xiàn)，治療后Ki67 水平、治療后ER 表達、殘余腫瘤病理測量與腋窩淋巴結狀態(tài)是獨立的NET 療效預測指標，同時應用上述指標建立了術前PEPI，對于低病理分期和PEPI 為0 的患者，在內(nèi)分泌治療的基礎上增加輔助系統(tǒng)治療給患者帶來的益處很小。而手術時高病理分期和PEPI 高分數(shù)的患者屬高復發(fā)風險，需要給予術后輔助治療，PEPI 評分對患者預后的預測作用在IMPACT 實驗得到了初步驗證，使得PEPI 評分有可能成為NET 治療的患者決策術后輔助治療的基礎。

NET 的療效預測指標

        HR 水平  在選擇使用NET 之前，必須首先明確乳腺癌的HR 狀態(tài)。只有ER 陽性的患者才可以選擇使用NET，ER 陽性且Allred 評分≥6 分者腫瘤獲得緩解的可能性較大。在IMPACT 研究中，ER 表達水平和第2 和12 周Ki67 抑制率呈顯著正相關。PR 陽性的患者的Ki67 抑制率高于PR 陰性患者，阿那曲唑在PR 陽性患者中的療效優(yōu)于他莫昔芬。

        21 基因檢測  Akashi-Tanaka等報道了21基因檢測在NET 療效評估中的應用，入組43 例患者，他莫昔芬組13 例，阿那曲唑組30例，口服4 個月，結果4例患者出現(xiàn)進展，均為復發(fā)風險評分(RS)高?；颊撸? 例PCR 為RS 低?；颊撸琑S 低危、中危、高危的臨床有效率分別為64%、31%、31%。無論他莫昔芬組還是阿那曲唑組，與RS中高危組相比，RS 低危組的NET的臨床反應率及無復發(fā)生存期相對較好，RS低、中、高危對應5 年無復發(fā)生存率分別為100%、84%、73%。

        PAM50   Z1031 研究提示基于PAM50 檢測確定的Lumi?nal A 型患者較Luminal B 型患者在NET 后更容易達到PE?PI 0 分，有1/3 的Luminal A 型患者NET 后可以達到PEPI 0分，這部分從內(nèi)分泌治療中顯著獲益的患者或許可以避免化療。

        經(jīng)過多年的探索和積累，我們在一定程度上有了在NET前鑒別出對內(nèi)分泌治療有效患者，以及在治療的早期篩選出內(nèi)分泌治療有效患者的能力，這種能力使得我們能夠更好的有針對性的設計NET 的臨床研究方案。并且，從治療藥物上，內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療在晚期患者中得到了認可，依維莫司和CDK4/6 抑制劑Palbocilib 相繼獲批，在內(nèi)分泌治療的基礎上顯著提高了治療的療效，這種在晚期患者中療效的提高能否沿用到NET 上，相關的來曲唑聯(lián)合依維莫司和來曲唑聯(lián)合Palbocilib 用于NET 的Ⅱ期臨床研究正在開展。