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眾所周知，肺癌長期占據(jù)全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的前三位。從流行病學的角度來看，男性肺癌的發(fā)病率在近30年來持續(xù)下降，而女性肺癌的發(fā)病率似乎進入了平臺期。這些差異促使人們進一步探尋男女性肺癌的不同之處，包括吸煙習慣、遺傳易感性、激素水平的影響、組織學和分子表達譜的差異等。有學者由此提出，女性肺癌是獨立于男性肺癌的一類疾病，提高對女性肺癌的認識有助于指導或改變當前的診斷和治療策略，促進基于性別的個體化研究和治療的進程。根據(jù)2015年發(fā)布的《中國癌癥年報》，肺癌仍然是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中女性肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，為224/10萬。美國的數(shù)據(jù)也同樣不容樂觀。2015年美國女性肺癌發(fā)病率為54.6/10萬，死亡率為38.5/10萬，是致死率最高的惡性腫瘤。在歐洲，預計2015年約14.24/10萬的女性會死于肺癌，可能超過乳腺癌成為致死率最高的惡性腫瘤。根據(jù)美國和歐洲的數(shù)據(jù)，男性肺癌患者中超過90%的人吸煙，而女性患者中這個比例為75%～85%。因此，吸煙仍被認為是肺癌最重要的危險因素。目前已知與環(huán)境有關(guān)的肺癌致癌因素包括：被動吸煙（二手煙）、三氧化二砷、氡、石棉、多環(huán)芳烴、鎘、鎳、室內(nèi)空氣污染（如廚房油煙、燃煤爐灶）等。被動吸煙是非吸煙女性罹患肺癌的最相關(guān)危險因素之一。然而，何種被動吸煙形式及被動吸煙年限最易導致肺癌尚不明確。廚房油煙也是一個重要因素，尤其對于中國女性來說。一項研究顯示常年中式烹飪的中國非吸煙女性尿液中可檢測到致癌物質(zhì)水平升高。人乳頭瘤病毒可能是女性肺癌的危險因素之一。有報道指出HPV感染可以削弱白介素-6的抗凋亡作用，從而導致腫瘤的發(fā)生。曾有宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變病史的女性肺癌患者中，約49%的肺部腫瘤組織中都可檢測到HPV。其他危險因素包括家族史、肺部基礎(chǔ)疾病等。如果一級親屬有肺癌患者，其患肺癌的概率為無家族史且非吸煙者的3.19倍。多個研究證實，不論男女，肺部基礎(chǔ)疾?。ㄈ缦?、慢性阻塞性肺病等）均會增加肺癌罹患風險。表皮生長因子受體（EGFR）是酪氨酸激酶受體家族的一員，該家族還包括HER-2/Neu。EGFR可以促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。EGFR突變更多見于女性（69.7%）、非吸煙者（66.6%）和肺腺癌患者（80.9%）。HER-2在女性肺癌患者的表達概率也高于男性（20.5%vs3.2%），其過表達提示預后不良。p53基因突變可導致DNA修復功能缺陷，使DNA加合物增多，抑制正常凋亡過程。吸煙可誘發(fā)p53突變，使得DNA加合物增多。因此，相比不吸煙者和男性吸煙者，女性吸煙者似乎更易出現(xiàn)煙草引起的基因突變。K-ras基因的突變或過表達可引起細胞增殖。激素水平的不同是最有可能解釋男女性肺癌差異的原因。雌激素可刺激細胞增殖、調(diào)控PAH代謝酶活性，激活TGF-β及EGFR信號通路等。羥基化的雌激素代謝產(chǎn)物還可能通過釋放自由基造成DNA損傷。Stabile等人在NSCLC細胞系中（腺癌和鱗癌）觀察到了雌激素受體（ER）α和β的表達。然而，女性肺癌患者的雌激素受體表達是否一定高于男性，目前的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。四大主要的肺癌病理類型為小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌、肺腺癌和大細胞癌。腺癌是NSCLC最常見的病理類型，女性肺腺癌多于男性（41.4%vs34.1%），且發(fā)病率仍然在緩慢上升，而女性鱗癌的發(fā)病率有所下降。雖然女性小細胞肺癌發(fā)病率相對穩(wěn)定，但有研究顯示，吸煙女性患者中鱗癌和小細胞癌的發(fā)病率較男性高。不論臨床分期、組織學類型、吸煙狀態(tài)如何，女性肺癌的預后均好于男性。一項研究分析了美國國立癌癥研究所的“監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫”（SEER）中228572名肺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)相同臨床分期的肺癌患者，女性預后好于男性（5年生存率17.3%vs13.8%，P＜0.0001）。另外幾項研究也證實了這一結(jié)論。造成預后差異的原因尚不明確，可能與上文提到的分子、遺傳層面的因素有關(guān)，又或者男女性肺癌之間本來就存在著獨特的生物學行為差異，只是我們尚未發(fā)現(xiàn)。綜上所述，在過去的十幾年中，人們已逐漸意識到女性肺癌無論是從發(fā)病率、危險因素、遺傳與分子特征以及預后等方面，均與男性肺癌不一致，提示女性肺癌可能具有獨特的生物學特性。更好地了解遺傳、分子、激素等因素對女性肺癌的影響仍然是目前研究的重點。未來的研究方向還應包括進一步探索性激素在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，從全基因組層面探尋女性肺癌潛在的驅(qū)動基因，研發(fā)特定的分子靶標藥物等，以期早日實現(xiàn)基于性別的個體化治療。
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