40余年前，骨肉瘤根治性手術(shù)治療，即便是長骨骨肉瘤接受了標(biāo)準(zhǔn)的損毀性截肢術(shù)，仍然難以避免局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡。骨肉瘤單行手術(shù)后的5年生存率僅20%，其實(shí)通常僅5%-10%。無聲的肺轉(zhuǎn)移播散是骨肉瘤常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。20世紀(jì)70年代，化療開始應(yīng)用于骨肉瘤治療。大劑量足療程的化療，不僅顯著提高了骨肉瘤患者的生存率，而且還有效提高了骨肉瘤患者的保肢率。目前，骨肉瘤治療通常采用術(shù)前化療-外科手術(shù)-術(shù)后化療的綜合治療模式。目前，骨肉瘤患者的5年生存率已達(dá)到50%~80%。

術(shù)前化療亦被稱為新輔助化療。對于經(jīng)典型骨肉瘤IIB期和III期的患者，術(shù)前化療的證據(jù)級別是1A類證據(jù)，I級推薦。其他情況的術(shù)前化療證據(jù)及推薦級別詳見表1。

術(shù)前化療前需要詳細(xì)評估患者的一般情況，評估對其治療的耐受性，綜合制定治療方案。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，新輔助化療并不能在輔助化療的基礎(chǔ)上提高生存率，但至少有以下優(yōu)點(diǎn)：化療期間有足夠的時間進(jìn)行保肢手術(shù)設(shè)計(jì)；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，促使腫瘤邊界清晰化，使得外科手術(shù)更易于進(jìn)行；有效的新輔助化療可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，使得保肢手術(shù)可以更安全地進(jìn)行。術(shù)前化療不僅可能控制腫瘤生長，控制微轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前化療的另一優(yōu)點(diǎn)是在患者體內(nèi)進(jìn)行了真正的個體化藥敏試驗(yàn)。

骨肉瘤新輔助化療推薦藥物為大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、多柔比星、順鉑 (證據(jù)級別：1A/I級專家推薦)，給藥方式可考慮序貫用藥或聯(lián)合用藥。選用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合化療，并保證足夠的劑量強(qiáng)度。用藥劑量參考范圍為：甲氨蝶呤8-12g/m²（MTX化療需行血藥濃度監(jiān)測），異環(huán)磷酰胺12-15g/m²，多柔比星90mg/m²，順鉑120-140mg /m²，以上為單藥應(yīng)用推薦劑量，若聯(lián)合用藥則需酌情減量，用藥時間達(dá)2-3個月。自70年代術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療應(yīng)用于骨肉瘤治療后，5年生存率獲得了顯著提高，由原來的10-20%提高到60-80%，但近30年來進(jìn)入了平臺期，尚未發(fā)現(xiàn)證據(jù)級別更高、能顯著提高生存率的藥物。有限的研究證據(jù)顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素對骨肉瘤具有抑瘤作用，與多柔比星聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，圍術(shù)期用藥能提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和疾病無進(jìn)展生存率，安全性好。

術(shù)后化療亦稱為輔助化療。術(shù)后化療方案的制定，需要依據(jù)術(shù)前化療療效評價(jià)，及術(shù)后患者全身狀況恢復(fù)情況而選擇。骨肉瘤術(shù)前化療療效評估包括：（1） 癥狀與體征：肢體疼痛有無改善、皮溫（與健側(cè)對比）、肢體腫脹及表淺靜脈怒張（與化療前比較）、關(guān)節(jié)活動度（與化療前比較）、患肢周徑變化。（2） 實(shí)驗(yàn)室檢查：堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化趨勢。（3）影像學(xué)：X線、CT、MRI、ECT變化。需要根據(jù)以上結(jié)果，進(jìn)行綜合評估，判斷新輔助化療效果。（4）腫瘤壞死率的評估。

評價(jià)術(shù)前化療療效的可靠方法是組織病理學(xué)評估腫瘤壞死率。Huvos評級系統(tǒng)是應(yīng)用最為公認(rèn)的病理學(xué)評估金標(biāo)準(zhǔn)，見表2。腫瘤壞死率Ⅲ-Ⅳ級者為化療反應(yīng)好，推薦術(shù)后化療采用與術(shù)前相同化療方案；腫瘤壞死率Ⅰ-Ⅱ級者為化療反應(yīng)差，提示遠(yuǎn)期預(yù)后差，術(shù)后應(yīng)提高劑量強(qiáng)度或修改化療方案。組織病理學(xué)檢測腫瘤壞死率檢測，應(yīng)注意對標(biāo)本進(jìn)行多點(diǎn)、足量取材。臨床上開展腫瘤壞死率切片困難，工作量巨大，費(fèi)用高，目前在國內(nèi)作為術(shù)后組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目有一定難度。如條件允許，建議組織病理學(xué)檢測腫瘤壞死率作為基本檢測項(xiàng)目。

術(shù)后化療方案選擇的總體原則：未進(jìn)行術(shù)前化療的患者者，術(shù)后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行一線化療方案，即新輔助化療方案（證據(jù)級別：1A/I級專家推薦）。接受過術(shù)前化療的患者，術(shù)前化療療效好，維持原化療方案（證據(jù)級別：1A/I級專家推薦）；術(shù)前化療療效不好，調(diào)整化療方案（證據(jù)級別：2A），包括考慮增加新藥。不同分期的骨肉瘤治療術(shù)后化療策略，見表3。

肺轉(zhuǎn)移是骨肉瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位。對化療有效的可切除的肺轉(zhuǎn)移病灶，手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移病灶是目前推薦的措施。已有多個研究證實(shí)該方案可改善骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，提高總體生存率。對化療過程中出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移或化療結(jié)束一年內(nèi)出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移，可選擇二線藥物治療。但二線藥物治療方案/臨床試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度較弱，故列于可選策略中。目前應(yīng)用較多的為吉西他濱聯(lián)合多西他賽、依托泊苷聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、索拉非尼等方案。對于結(jié)束治療1年以后出現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移，推薦基于術(shù)前化療方案的一線化療藥物治療。不同時期出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤治療策略見表4。

目前，暫無證據(jù)級別較高、能明顯延長晚期骨肉瘤患者生存時間的二線化療方案。對于一線治療失敗的患者，首選推薦參加臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)讓患者有獲得最新治療或者更好療效的機(jī)會。骨肉瘤二線藥物治療方案循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度均較弱。應(yīng)用較多的二線化療是吉西他濱+多西他賽，依托泊苷+環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺，索拉非尼等方案。骨肉瘤的分子靶向治療的臨床研究證據(jù)十分有限，需要尋求新的靶向藥物，為骨肉瘤的二線治療帶來新的契機(jī)。骨肉瘤二線化療備選方案見表5。

骨肉瘤化療的用藥種類及劑量強(qiáng)度，對化療的臨床實(shí)施及安全性管理是一大挑戰(zhàn)。骨肉瘤診療指南還專門針對骨肉瘤化療的惡心嘔吐、骨髓抑制及心臟毒性等問題的管理，制定進(jìn)行了防治策略指南。

骨肉瘤化療惡心嘔吐的防治策略：用于骨肉瘤化療的大劑量甲氨蝶呤，屬于中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥。預(yù)防大劑量甲氨蝶呤化療所致惡心嘔吐，標(biāo)準(zhǔn)用藥是5-HT3 受體拮抗劑+地塞米松的兩聯(lián)止吐方案（1A 類證據(jù)/I類推薦）。防治中度致吐風(fēng)險(xiǎn)的選擇用藥：NK1 受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑，勞拉西泮，H2 受體拮抗劑（2A 類證據(jù)/II級推薦）。用于骨肉瘤化療的異環(huán)磷酰胺、多柔比星、順鉑，均是高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥。預(yù)防其惡心嘔吐，標(biāo)準(zhǔn)用藥是5-HT3 受體拮抗劑+地塞米松+NK1受體拮抗劑的三聯(lián)止吐方案（1A 類證據(jù)/I類推薦）。防治高度致吐風(fēng)險(xiǎn)的選擇用藥：質(zhì)子泵抑制劑，勞拉西泮，H2 受體拮抗劑 （2A 類證據(jù)/II級推薦）。

骨肉瘤化療所致粒細(xì)胞減少的防治策略：骨肉瘤的化療的劑量強(qiáng)度與療效密切相關(guān)。骨肉瘤化療藥物甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、多柔吡星、順鉑，強(qiáng)調(diào)大劑量足療程。因此，骨肉瘤化療出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)較高，III-IV度粒細(xì)胞減少發(fā)生率12.4%~100%，中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱發(fā)生率可達(dá)4%~38%。骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)化療屬于高風(fēng)險(xiǎn)化療方案，推薦同時預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。既往大劑量MTX化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制，下次大劑量MTX 化療時，預(yù)防性應(yīng)用G-CSF（1A 類證據(jù)/I類推薦）。大劑量MTX化療，常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用G-CSF（2A 類證據(jù)/II級推薦）。異環(huán)磷酰胺，或多柔比星化療，預(yù)防應(yīng)用G-CSF（1A 類證據(jù)/I類推薦）。骨肉瘤多藥聯(lián)合化療，預(yù)防性應(yīng)用G-CSF（1A 類證據(jù)/I類推薦）。

骨肉瘤化療所致血小板減少癥的防治策略：CIT的治療主要包括血小板輸注、促血小板生長因子。對出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，為預(yù)防下一個化療周期再次出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，可預(yù)防性使用血小板生長因子，從而保證化療順利進(jìn)行（2B證據(jù)級別/III級推薦）。血小板生長因子停藥指征是血小板≥ 100×10⁹/L，或至血小板較用藥前升高50×10⁹/L。

骨肉瘤化療所致貧血的防治策略：促紅細(xì)胞生成素（EPO）及輸血均為主要治療手段。一般僅在重度及以上的貧血或伴有嚴(yán)重癥狀下考慮輸血治療。當(dāng)Hb ≤ 100g/L時可考慮起始EPO治療，必要時補(bǔ)充鐵劑，使Hb平穩(wěn)上升（每4 周上升10～20g/L），目標(biāo)值為110~120g/L。

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防策略：多柔比星：多柔比星終生累積劑量<550mg/m²，應(yīng)用心臟保護(hù)劑右雷佐生（1A 類證據(jù)/I級推薦）。換用多柔比星脂質(zhì)（2A類證據(jù)/II級推薦）。多柔比星脂質(zhì)體，應(yīng)用心臟保護(hù)劑右雷佐生（1A 類證據(jù)/I級推薦）。其他心臟保護(hù)劑，如輔酶Q10，N- 乙半胱氨酸，抗氧化劑（維生素C和維生素E等），鐵螯合劑（3 類證據(jù)/III級推薦）。

綜上所述，骨肉瘤治療的基本策略是綜合治療，而化療是骨肉瘤綜合治療的重要手段。輔助化療有利于提高骨肉瘤患者的生存率，術(shù)前化療有利于提高保肢率。骨肉瘤化療的一線用藥是大劑量甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、多柔比星、順鉑。足量用藥是骨肉瘤化療療效的基本保障。二線可選擇化療藥物是吉西他濱、多西他賽、依托泊苷、索拉非尼等。骨肉瘤化療的大劑量足療程用藥及青少年患者化療等特殊問題、都強(qiáng)調(diào)應(yīng)注重化療用藥的安全用藥管理。積極防治骨肉瘤化療所致的惡心嘔吐，骨髓抑制及心臟毒性等近期和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。