【原】2018CSCO | 張?。耗[瘤化療所致血小板減少癥治療的臨床研究

腫瘤醫(yī)學(xué)論壇 2022-06-16 發(fā)布于廣東

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張俊，醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科主任，上海消化外科研究所研究員，上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胃癌學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委副主委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持專委會(huì)副主委，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青委副主委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）胃癌專委會(huì)常委，中國(guó)研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療及MDT專委會(huì)副主委，上海醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤靶分子專委會(huì)侯任主委。

CIT的發(fā)病現(xiàn)狀

化療所致血小板減少癥(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)是臨床常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)危及生命，并可能導(dǎo)致化療減量、延遲，甚至終止，由此影響臨床療效和患者生存，并增加醫(yī)療費(fèi)用[1]。

不同瘤種的CIT發(fā)生率不同。LinKDoc數(shù)據(jù)庫(kù)2016年1月-2017年6月間的初步數(shù)據(jù)分析顯示，肝癌CIT發(fā)生率超過(guò)40%，乳腺癌的CIT發(fā)生率為3.7%，其余瘤種在10-20%之間。

從化療方案來(lái)看，在肺癌[2-4]和婦科腫瘤[5,6]等多個(gè)瘤種中，含鉑化療方案的CIT發(fā)生率更高。不同化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，較單藥化療也顯著增加CIT發(fā)生率。

近年來(lái)，臨床上普遍使用的分子靶向藥物導(dǎo)致的血小板減少也不容忽視。阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗、西妥昔單抗等分子靶向治療哦藥物，即使不與化療藥物聯(lián)用，也會(huì)導(dǎo)致一定程度的血小板減少（表1）[7-17]。

表1. 分子靶向藥物所致血小板減少

CIT的臨床研究現(xiàn)狀

回顧歷史文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)CIT的研究主要經(jīng)歷2個(gè)高峰階段，第一個(gè)階段在1995-2005年，研究藥物主要包括重組人血小板生成素(rhTPO)、聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子(PEG-rHuMGDF)和重組人白介素11(rhIL-11)等。目前rhTPO和rhIL-11仍是我國(guó)治療CIT的主流藥物。第二個(gè)階段是2010年至今，主要研究藥物為艾曲波帕、羅米司亭等血小板生成素受體激動(dòng)劑。艾曲波帕、羅米司亭作為血小板生成素受體激動(dòng)劑，其獲批適應(yīng)癥是治療原發(fā)免疫性血小板減少癥。在CIT治療方面，艾曲波帕有臨床I期、II期研究數(shù)據(jù)發(fā)表，羅米司亭目前僅見(jiàn)單中心用藥經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道。

檢索Clinicaltrials.gov網(wǎng)站和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，已注冊(cè)的CIT治療相關(guān)的臨床研究共40多項(xiàng)(排除中止、暫停等研究)，rhTPO的臨床研究獨(dú)占全部研究的1/4左右，rhIL-11、艾曲波帕和羅米司亭合計(jì)占全部研究的1/3。其他研究還涉獵非格司亭、沙格司亭、來(lái)立司亭、植物提取物、未命名新藥等。其中實(shí)體腫瘤研究約占60%、血液腫瘤研究約占30%，另有10%的研究不限制入組瘤種。

CIT的臨床療效

概覽已發(fā)表文獻(xiàn)，藥物治療CIT的療效評(píng)估指標(biāo)主要包括以下四個(gè)方面：1降低血小板輸注；2提升血小板最低值，縮短血小板減少持續(xù)的時(shí)間；3減少化療減量與延遲；4提高腫瘤治愈率。

1) 降低血小板（PLT）輸注

國(guó)內(nèi)關(guān)于rhTPO的Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)匯總分析結(jié)果表明，實(shí)體腫瘤患者化療后給予rhTPO可減少血小板輸注比例、輸注例次和輸注量[18]。Ⅱ期臨床研究證實(shí)rhIL-11能治療實(shí)體瘤化療所致血小板減少癥，縮短重度血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間[19]。劉莉等2009年發(fā)表的研究結(jié)果顯示，rhTPO治療順鉑聯(lián)合吉西他濱化療所致血小板減少癥的療效優(yōu)于rhIL-11(PLT輸注率分別為14.3%和41.7%，p=0.027)[20]。

一篇用藥經(jīng)驗(yàn)報(bào)道顯示，羅米司亭治療后，約18%的患者接受了血小板輸注[21]。艾曲波帕治療CIT的I期、II期臨床研究未提供血小板輸注方面的評(píng)估數(shù)據(jù)。

2) 提升血小板最低值，縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間

國(guó)內(nèi)關(guān)于rhTPO的Ⅱ/Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)匯總分析結(jié)果表明，實(shí)體腫瘤患者化療后給予國(guó)產(chǎn)rhTPO，可減輕化療對(duì)血小板的損傷程度[化療后PLT下降的最低值：（63.02±46.48）*109個(gè)/L vs.（49.47±31.41）*109個(gè)/L，P=0.002] [18]。rhIL-11Ⅱ期臨床研究表明，rhIL-11治療周期血小板最低值和化療第21天血小板值分別是安慰劑對(duì)照組的3.04倍和2.43倍[19]。一項(xiàng)對(duì)2012年前國(guó)內(nèi)發(fā)表的研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明[22]，與rhIL-11相比，rhTPO更有效升高血小板最低值[WMD 1.76，95%CI（0.08，3.43）；p=0.04]，縮短血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間[WMD -1.61，95%CI（-2.03，-1.19）；p＜0.00001]。

艾曲波帕的I/II期臨床研究顯示，艾曲波帕組較安慰劑組顯著提高血小板最低值(115*109/L vs 53*109/L) [23]、縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間(血小板恢復(fù)至≥100*109/L的時(shí)間，8天 vs 15天) [24]。羅米司亭的用藥經(jīng)驗(yàn)報(bào)道中未顯示其血小板最低值的數(shù)據(jù)和血小板減少持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。

3）減少化療減量與延遲

一項(xiàng)艾曲波帕I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)接受吉西他濱治療的實(shí)體腫瘤患者,艾曲波帕較之于安慰劑對(duì)照組，可減少出現(xiàn)化療延遲和化療劑量減少者的比例（14% vs.50%）[23]。

RhTPO、rhIL-11的已發(fā)表文獻(xiàn)中尚未有關(guān)于減少化療劑量和延遲的數(shù)據(jù)。

4) 提高腫瘤治愈率

上世紀(jì)末已開(kāi)始探索促血小板生成藥物治療CIT對(duì)腫瘤預(yù)后的影響。一項(xiàng)研究共入組41例非霍奇金淋巴瘤，隨機(jī)分入安慰劑組或PEG-rHuMGDF治療組，中位隨訪8.5年。結(jié)果顯示，治療組總生存率59%，安慰劑組31%（p=0.06） [25]。

已發(fā)表的其他關(guān)于各種升血小板藥物相關(guān)臨床研究的觀察指標(biāo)，多為血小板升高水平及恢復(fù)時(shí)間，但對(duì)能否提高腫瘤緩解率尚無(wú)報(bào)道。正在進(jìn)行的艾曲波帕用于實(shí)體腫瘤發(fā)生CIT的Ⅲ期臨床研究，以臨床腫瘤緩解率為觀察目標(biāo)（NCT02093325），研究結(jié)果值得期待。

縱觀CIT的臨床研究發(fā)展趨勢(shì)，新的治療藥物和更精準(zhǔn)的治療方案將會(huì)逐漸應(yīng)用于臨床，各治療藥物對(duì)腫瘤預(yù)后的影響也會(huì)逐步呈現(xiàn)。相信隨著CIT的診斷、治療水平的不斷提升，會(huì)積累更多相關(guān)臨床證據(jù)，幫助CIT患者順利完成療程。

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