任勝祥教授，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。上海市曙光人才。中國(guó)醫(yī)促會(huì)胸部腫瘤分會(huì)秘書長(zhǎng)、上?？拱﹨f(xié)會(huì)肺癌分子靶向和免疫治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)職業(yè)發(fā)展和獎(jiǎng)學(xué)金評(píng)定委員會(huì)委員。長(zhǎng)期從事肺部微小標(biāo)本獲取以及肺癌的精準(zhǔn)治療研究，發(fā)表論文100余篇，第一或通訊SCI論文20余篇。主持國(guó)自然等科研項(xiàng)目6項(xiàng)；牽頭臨床研究3項(xiàng)，參與20余項(xiàng)。作為第二/三完成人獲得上海市醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)、華夏醫(yī)學(xué)一等獎(jiǎng)。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變占我國(guó)非小細(xì)胞肺癌人群的30-60%，尤以不吸煙的腺癌患者更為多見(jiàn)。IPASS，OPTIMAL，CONVINCE等一系列隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究奠定了一代EGFR-TKI，如Gefitinib、Erlotinib及Icotinib在EGFR突變肺腺癌患者一線治療中的地位；LUX-Lung3，LUX-lung6，ARCHER1050, FLAURA 等研究則進(jìn)一步顯示顯示了二代藥物Afatinib/Dacomitinib以及三代藥物奧西替尼相對(duì)第一代藥物具有更好的療效。但無(wú)論是第一代還是第二、三代EGFR-TKI，治療后大部分患者均不可避免會(huì)出現(xiàn)耐藥。第一代EGFR-TKI常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，包括繼發(fā)耐藥T790M突變突變，旁路激活，表型轉(zhuǎn)化（小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等）。隨著EGFR-TKI的廣泛使用，EGFR-TKI治療失敗的模式也逐漸清楚， 可以分為①局部進(jìn)展型：EGFR-TKI治療下疾病控制≥3個(gè)月，出現(xiàn)顱外孤立進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展，癥狀評(píng)分≤1；②緩慢進(jìn)展型：疾病控制≥6個(gè)月，與以前相比，腫瘤負(fù)荷請(qǐng)為增加，癥狀評(píng)分≤1分；③快速進(jìn)展型：疾病控制≥3個(gè)月，與以前相比，腫瘤負(fù)荷快速增加，癥狀評(píng)分2[1]。其中，EGFR-TKI治療期間局部進(jìn)展發(fā)生率大致在15%-47%；最多見(jiàn)于原始病灶進(jìn)展（47%），原始病灶進(jìn)展與新發(fā)轉(zhuǎn)移灶共存（32.6%），單純出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶則較為少見(jiàn)（20.4%）[2]。

常用的局部治療主要包括手術(shù)治療、放射治療、射頻消融治療以及粒子植入治療等。其中，放射治療尤其是SBRT以及消融治療應(yīng)用最為廣泛。2013年Corbin K.S.等人在Journal of Clinical Oncology雜志上發(fā)表了一篇綜述，對(duì)多種腫瘤病種顱外寡轉(zhuǎn)移病灶行外科手術(shù)切除或放療的局部控制率及生存率進(jìn)行了匯總，與外科手術(shù)相比，放療（尤其SBRT）也能夠取得較高局部控制率，可達(dá)67%-95%；在生存率方面，兩者間也有著近似的數(shù)據(jù)[3]。鑒于相較于手術(shù)治療，放療具有更低的局部侵犯性，對(duì)患者的一般狀態(tài)要求相對(duì)更低，在治療晚期腫瘤患者中有著重要的地位。此后，許多回顧性研究及前瞻性研究均證實(shí)了對(duì)于局部進(jìn)展的患者，TKI原藥持續(xù)治療聯(lián)合局部治療可延長(zhǎng)PFS及OS。2013年發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上的由Yu H.A.等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究探討了局部治療聯(lián)合繼續(xù)TKI治療在EGFR-TKI耐藥患者中的治療獲益，該研究中總計(jì)入組18例NSCLC患者，入組患者既往均接受了EGFR-TKI治療，當(dāng)他們出現(xiàn)耐藥后顱外進(jìn)展（15例肺內(nèi)進(jìn)展，1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例腎上腺轉(zhuǎn)移）時(shí)給予包括手術(shù)、放療及射頻消融在內(nèi)的局部治療，并繼續(xù)原TKI治療。結(jié)果顯示局部治療后中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）達(dá)10個(gè)月（95%CI 2-27），中位至開(kāi)始二線治療時(shí)間22個(gè)月（95%CI 6-30），中位OS達(dá)41個(gè)月（95%CI 26-NR），未觀察到明顯毒副反應(yīng)[4]。上海市肺科醫(yī)院徐清華等人今年發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上的一篇文章指出鞏固性局部消融治療（包括手術(shù)、放療或兩者聯(lián)合）能夠顯著改善一線EGFR-TKI治療獲益。該研究總共入組了145例伴有EGFR敏感突變的接受一線TKI治療的晚期NSCLC患者，基線及確診兩個(gè)月內(nèi)存在不超過(guò)5個(gè)轉(zhuǎn)移病灶。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為腦（58.6%），骨（50.3%）及腎上腺（27.6%）。根據(jù)患者局部治療部位的不同，分為原發(fā)灶及寡轉(zhuǎn)移灶均接受局部消融治療組（All-LAT，n=51），僅原發(fā)灶或寡轉(zhuǎn)移灶接受局部消融治療組（Part-LAT，n=55），及未接受局部消融治療組（Non-LAT，n=33）。生存獲益方面，鞏固性局部消融治療顯著延長(zhǎng)患者PFS（20.6個(gè)月vs 15.6個(gè)月vs 13.9個(gè)月）及OS（40.9個(gè)月vs 34.1個(gè)月vs 30.8個(gè)月）；同部分局部消融治療及無(wú)消融治療組相比，原發(fā)灶及寡轉(zhuǎn)移病灶的局部消融治療顯著降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.47，HR 0.32；HR 0.56，HR 0.42）。在對(duì)原發(fā)灶及不同轉(zhuǎn)移灶，如腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移等的亞組分析中，局部消融治療均展現(xiàn)出更好的生存獲益[5]。此外，局部治療的有效性也正在前瞻性的研究中加以驗(yàn)證。正在進(jìn)行的探索SBRT或其他局部治療用于EGFR-TKI耐藥后治療的前瞻性臨床研究是一項(xiàng)II期單臂多中心研究（NCT01573702）。該研究預(yù)計(jì)入組32例一線EGFR-TKI治療失敗后進(jìn)展的患者，入組患者所有的進(jìn)展病灶均予以局部消融治療（主要以SBRT為主）隨后予以Erlotinib口服直到疾病進(jìn)展，該研究主要研究終點(diǎn)PFS，次要研究終點(diǎn)為再次進(jìn)展病灶部位，OS及毒副反應(yīng)等。預(yù)計(jì)2019年公布研究結(jié)果。

由于血腦屏障的存在，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移一直是EGFR-TKI耐藥進(jìn)展的高發(fā)地。16%的患者在EGFR-TKI治療期間以中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為首個(gè)進(jìn)展部位。2012年Weickhardt A.J.及其同事發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology上的一項(xiàng)研究探討了EGFR/ALK-TKI耐藥后局部進(jìn)展的患者接受局部消融治療的獲益，該研究納入65例ALK重排陽(yáng)性（n=38）或EGFR敏感突變（n=27）的患者，25例患者在耐藥進(jìn)展后接受了局部消融治療，局部治療結(jié)束后繼續(xù)予以患者靶向原藥治療（劑量不變）。入組的25例患者中，10例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶在4個(gè)以內(nèi)的患者接受SRS，轉(zhuǎn)移灶在4個(gè)及以上的患者接受WBRT），15例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的轉(zhuǎn)移。局部治療顯著延長(zhǎng)兩組PFS，對(duì)總體而言，局部治療后PFS達(dá)6.2個(gè)月，對(duì)于以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為首個(gè)轉(zhuǎn)移部位的患者，獲益更為明顯，PFS高達(dá)7.1個(gè)月[6]。

既然一線治療后疾病進(jìn)展多發(fā)生于基線時(shí)已存在的病灶。因此在針對(duì)一線治療后殘存的腫瘤病灶行鞏固治療有可能推遲疾病進(jìn)展時(shí)間。2016年發(fā)表于Lancet Oncology上的一項(xiàng)研究則前瞻性地探討了積極的局部鞏固治療用于系統(tǒng)治療后無(wú)進(jìn)展的晚期NSCLC患者中的獲益，Gomez D.R.等人納入49例NSCLC患者，均為接受一線治療（有EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變的患者接受相應(yīng)的靶向治療，無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者接受標(biāo)準(zhǔn)方案的化療）后，殘留病灶符合“寡病灶”標(biāo)準(zhǔn)的患者，入組患者按照1：1入組，一組對(duì)寡病灶進(jìn)行放療（n=25），另外一組接受藥物維持治療或者定期隨訪觀察（n=24）。與維持治療相比，局部鞏固放療顯著延長(zhǎng)PFS 8個(gè)月（11.9個(gè)月vs 3.9個(gè)月，HR 0.35），顯著推遲新發(fā)轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時(shí)間6.2個(gè)月（11.9個(gè)月vs 5.7個(gè)月），進(jìn)一步證實(shí)了局部鞏固治療可以延長(zhǎng)一線治療無(wú)進(jìn)展生存，并能改善總生存[7]。Al-Halabi H等人的研究不僅對(duì)EGFR-TKI進(jìn)展模式進(jìn)行了探討，也發(fā)現(xiàn)了在TKI治療達(dá)到最佳治療反應(yīng)后行鞏固局部治療或可以延遲耐藥進(jìn)展的時(shí)間，改善患者的預(yù)后[2]。因此， 對(duì)于EGFR-TKI治療獲益的患者， 我們是等待出現(xiàn)局部寡進(jìn)展（包括神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展）后予以局部治療干預(yù)， 還是治療有效時(shí)的殘存病灶予以局部治療干預(yù)？是下一步需要研究探討的方向。

此外， 到底多少個(gè)病灶進(jìn)展我們認(rèn)為為寡病灶進(jìn)展， 適合進(jìn)行局部治療？ 是3個(gè)、5個(gè)還是10個(gè)？局部治療能不能在多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤中也能發(fā)揮很好的作用？2018年來(lái)自科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表在JTO的研究就對(duì)于這一個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了探討，研究納入了2008-2017年35例EGFR或者ALK融合基因突變伴有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者，接受TKI治療的同時(shí)予以顱內(nèi)SBRT治療。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目從4-26個(gè)不等， 這一組患者接受治療后的總體生存時(shí)間為3年，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目的多少對(duì)于總體生存時(shí)間無(wú)影響，并且97%的患者接受SBRT治療后5年之內(nèi)不需要接受后續(xù)的WBRT治療。這提示 SBRT治療多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移也是一個(gè)可行的策略。 對(duì)于多個(gè)腦外進(jìn)展的病灶進(jìn)行SBRT治療， 是不是能能取得和腦內(nèi)多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤類似的效果？ 也值得我們進(jìn)一步的探討和研究。

總之， EGFR突變患者能夠從靶向治療中獲益，但耐藥仍不可避免。盡管現(xiàn)在臨床可及的靶向藥物已有三代，如何合理選擇一線TKI用藥，如何合理選擇耐藥后治療方案是現(xiàn)今亟待解決的問(wèn)題。隨著我們對(duì)EGFR-TKI耐藥進(jìn)展的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以及影像學(xué)的不斷進(jìn)步，局部進(jìn)展這一相對(duì)特殊的進(jìn)展類型將更多地被識(shí)別出；局部治療，尤其是放射治療，隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)展，能夠以更安全更有效地方式給患者帶去獲益，在EGFR-TKI耐藥進(jìn)展的后線治療中有著十分重要的意義。也正因?yàn)槿绱耍?無(wú)論是NCCN指南還是我國(guó)的CSCO指南，都推薦局部治療作為EGFR敏感突變患者在一線TKI治療進(jìn)展的一個(gè)重要治療手段。