【原】磁共振成像引導(dǎo)質(zhì)子治療：臨床挑戰(zhàn)，潛在獲益和實(shí)施途徑的綜述(五)

ProtonCN 2022-06-17 發(fā)布于北京

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近日，澳大利亞的幾位科學(xué)家發(fā)表在綠皮雜志Radiotherapy and Oncology上的一篇綜述從臨床挑戰(zhàn)，潛在獲益和實(shí)施途徑綜合論述了磁共振成像(MRI)引導(dǎo)質(zhì)子治療的臨床獲益。本綜述側(cè)重于MRI引導(dǎo)的質(zhì)子治療的臨床方面，表明MRI引導(dǎo)的質(zhì)子治療結(jié)合了最佳的癌癥靶向與出色的成像。具有大量腫瘤運(yùn)動(dòng)和正常器官運(yùn)動(dòng)的腫瘤部位將從中獲益。通過安全劑量遞增或生物適應(yīng)，質(zhì)子治療可提供新的選擇，還更新了水平和垂直MRI引導(dǎo)的質(zhì)子治療系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和束流建模，以及臨床實(shí)施策略。前幾期為大家分享了《磁共振成像引導(dǎo)質(zhì)子治療：臨床挑戰(zhàn)，潛在獲益和實(shí)施途徑的綜述(一)》《磁共振成像引導(dǎo)質(zhì)子治療：臨床挑戰(zhàn)，潛在獲益和實(shí)施途徑的綜述(二)》《磁共振成像引導(dǎo)質(zhì)子治療：臨床挑戰(zhàn)，潛在獲益和實(shí)施途徑的綜述(三)》和《磁共振成像引導(dǎo)質(zhì)子治療：臨床挑戰(zhàn)，潛在獲益和實(shí)施途徑的綜述(四)》，本期主要內(nèi)容為MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療面臨的相關(guān)挑戰(zhàn)及實(shí)施途徑。如需獲取全文請(qǐng)聯(lián)系質(zhì)子中國(guó)小編(微信號(hào)：ProtonCN)。

MRI引導(dǎo)質(zhì)子需要應(yīng)對(duì)解剖變化的挑戰(zhàn)

特定部位MRI成像和質(zhì)子遞送能力可以評(píng)估和解決解剖的特定變化，并充分利用MRI引導(dǎo)提供的附加信息(表1)。質(zhì)子計(jì)劃本質(zhì)上更難適應(yīng)解剖變化，因?yàn)榕c光子計(jì)劃不同，它們通常不具有“移位不變性”(如果束流路徑中的解剖改變，束流移動(dòng)會(huì)導(dǎo)致劑量測(cè)定變化)。每日適應(yīng)性重新計(jì)劃將是解決MRI監(jiān)測(cè)的微小解剖變化的必要條件。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和頭頸部黏膜癌等運(yùn)動(dòng)最小的腫瘤，3D解剖MRI pre-beam以及每日自適應(yīng)計(jì)劃能充分掌握治療前解剖學(xué)(包括腫瘤消退和正常器官位置)的日常變化。

表1.不同腫瘤部位MRI引導(dǎo)成像的優(yōu)勢(shì)、評(píng)估解剖變化的MRI和應(yīng)對(duì)解剖變化的質(zhì)子遞送要求

治療具有大量運(yùn)動(dòng)的腫瘤時(shí)，需要進(jìn)行3D MRI Pre-beam和分次內(nèi)(實(shí)時(shí)成像)MRI來監(jiān)測(cè)腫瘤運(yùn)動(dòng)。MRI-Linac系統(tǒng)中，MRI引導(dǎo)的自適應(yīng)立體定向放射治療的臨床工作流程已成功實(shí)施于在線Pre-beam和分次內(nèi)4D MRI。來自MRI-Linac系統(tǒng)的門控經(jīng)驗(yàn)表明，MRI的實(shí)時(shí)跟蹤和門控能力具有準(zhǔn)確的空間完整性和跟蹤精度。圖像采集和門控回應(yīng)之間的延遲時(shí)間很短，約300~500 ms。MRI-Linac系統(tǒng)的2D cine MRI足以實(shí)現(xiàn)門控，實(shí)時(shí)3D MRI的研究正在進(jìn)行中。實(shí)時(shí)跟蹤動(dòng)態(tài)治療遞送比門控治療遞送更復(fù)雜。質(zhì)子束的位置需要通過全局移動(dòng)筆形束掃描傳輸模式與腫瘤運(yùn)動(dòng)的橫向變化對(duì)齊，需要根據(jù)束流路徑內(nèi)解剖變化調(diào)整質(zhì)子能量。然而，三維腫瘤運(yùn)動(dòng)時(shí)，實(shí)時(shí)跟蹤必須克服主要的技術(shù)障礙。2007年發(fā)表的粒子治療實(shí)時(shí)靶向跟蹤結(jié)果，考慮了橫向靶區(qū)位置和深度的變化，為粒子治療進(jìn)行實(shí)時(shí)靶區(qū)跟蹤的臨床實(shí)施鋪平了道路。缺乏MRI實(shí)時(shí)靶區(qū)位置監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，阻礙了質(zhì)子適應(yīng)技術(shù)的進(jìn)步。

對(duì)于質(zhì)子治療的劑量計(jì)算和精確靶向來說，解決解剖扭曲以確保幾何準(zhǔn)確性是必不可少的。然而，在質(zhì)子治療中使用CT引導(dǎo)也存在解剖扭曲。光子治療中CT可提供準(zhǔn)確的組織電子密度信息，但CT數(shù)值與質(zhì)子相對(duì)阻止本領(lǐng)之間存在不確定性。MRI-Linac系統(tǒng)通過在線扭曲校正克服了幾何扭曲問題。調(diào)整MRI參數(shù)可最小化幾何扭曲(例如增加頻寬)。MRI引導(dǎo)質(zhì)子系統(tǒng)也需要類似需求，以確保質(zhì)子治療患者解剖學(xué)的幾何精確度。在MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療中，需要對(duì)從束流入口到腫瘤靶區(qū)進(jìn)行顯像，沿束流路徑的所有解剖變化都會(huì)影響劑量測(cè)定。越遠(yuǎn)離成像中心，圖像失真越高，需要糾正這種失真或準(zhǔn)確建模整個(gè)解剖結(jié)構(gòu)。

MRI引導(dǎo)質(zhì)子系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的物理挑戰(zhàn)

配置選擇——磁體設(shè)計(jì)與劑量之間的影響

與MRI-Linacs一樣，MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療系統(tǒng)有兩種設(shè)備配置：水平束和垂直束。圖3顯示水平固定術(shù)和垂直束MRI質(zhì)子治療系統(tǒng)。第一個(gè)明確要求是質(zhì)子束要暢通無阻地到達(dá)MRI掃描儀內(nèi)的患者。對(duì)于直列定向系統(tǒng)，主要影響是磁鐵必須“分開”的程度?；颊弑仨毼挥诖盆F的兩個(gè)磁極之間，需要在磁鐵、梯度線圈和射頻線圈中擁有至少50 cm的完整且大的間隔。與更傳統(tǒng)的“閉孔”型系統(tǒng)相比，這種MRI配置將更昂貴且性能更低，還需要多個(gè)束流角度旋轉(zhuǎn)患者或磁體，兩者都具有挑戰(zhàn)性。

圖3.基于澳大利亞MRI-Linac程序磁體設(shè)計(jì)的通用水平固定束MRI-質(zhì)子治療系統(tǒng)示例。還開發(fā)了直立患者旋轉(zhuǎn)、機(jī)架旋轉(zhuǎn)和垂直系統(tǒng)的選項(xiàng)。箭頭表示磁場(chǎng)線，顏色表示磁場(chǎng)大小。a質(zhì)子束平行于MRI主場(chǎng)的直列系統(tǒng)；b質(zhì)子束垂直于MRI主場(chǎng)的垂直系統(tǒng)。

更傳統(tǒng)的MRI系統(tǒng)幾何結(jié)構(gòu)可存在于垂直定向系統(tǒng)中。與MRI-Linac系統(tǒng)相比，MRI質(zhì)子系統(tǒng)無法采用低溫恒溫器進(jìn)行照射，要么完全分開，要么需要一個(gè)與旋轉(zhuǎn)磁體或患者結(jié)合的“煙囪”。這意味著對(duì)于MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療，無論配置如何，都需要某種形式的開孔磁體(包括梯度線圈和射頻線圈)。如上所述，與傳統(tǒng)設(shè)計(jì)相比，這種磁體價(jià)格昂貴，尤其是磁場(chǎng)強(qiáng)度較高時(shí)。如果采用完全分體方案，分體寬度較直列式系統(tǒng)大幅減?。辉?0 cm內(nèi)徑磁體中需要30 cm的治療場(chǎng)，掃描磁體位置在200 cm外時(shí)只需要小于20 cm的間隔。

集成MRI放療設(shè)備的第二個(gè)要求是精確遞送和照射測(cè)量。有兩個(gè)方面限制了這一點(diǎn)。首先，帶電粒子傳輸基本上受磁場(chǎng)的影響。雖然基本物理原理可以用洛倫茲方程很好地解釋，但其影響可能既復(fù)雜又難以預(yù)測(cè)。與光子不同，質(zhì)子本身會(huì)受磁場(chǎng)的影響。這意味著磁場(chǎng)不僅會(huì)影響患者體內(nèi)產(chǎn)生二次電子，也受整個(gè)束流運(yùn)輸鏈的影響。質(zhì)子束流通過已配置垂直和直列系統(tǒng)的1.0 T MRI掃描儀的邊界場(chǎng)時(shí)，質(zhì)子束流傳輸會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)影響。在直列場(chǎng)中，質(zhì)子圍繞中心軸旋轉(zhuǎn)，而在垂直場(chǎng)中，束流彎曲遠(yuǎn)離中心軸，如圖4所示。高達(dá)1.5 T的直列場(chǎng)可以校正這些影響。除了通過掃描儀邊緣場(chǎng)對(duì)傳輸中束流的影響之外，由于質(zhì)子束的持續(xù)擾動(dòng)和二次電子的影響，對(duì)患者體內(nèi)的劑量沉積也有影響。這些影響已經(jīng)在一系列場(chǎng)強(qiáng)和配置中得到詳細(xì)的研究。用于質(zhì)子治療的專用劑量算法可以在不影響準(zhǔn)確性的情況下顯著減少劑量計(jì)算時(shí)間。磁場(chǎng)對(duì)二次電子的影響小于MRI-Linac治療，粒子束產(chǎn)生的二次電子能量較低，而患者體內(nèi)質(zhì)子軌跡的擾動(dòng)是確定的，可以通過逆向規(guī)劃來處理。潛在問題是存在解剖學(xué)變化會(huì)降低計(jì)劃的準(zhǔn)確性，影響可以通過在線自適應(yīng)策略減輕。

圖4. 遞送MeV質(zhì)子束磁場(chǎng)(300 MeV磁場(chǎng))的水平場(chǎng)(頂部)和垂直場(chǎng)(底部)對(duì)束流的影響。在線場(chǎng)導(dǎo)致質(zhì)子束圍繞中心軸旋轉(zhuǎn)；垂直場(chǎng)導(dǎo)致質(zhì)子束偏轉(zhuǎn)。藍(lán)線顯示了發(fā)散質(zhì)子源的束流位置，顯示了由磁體邊緣場(chǎng)引起的擾動(dòng)：如果沒有磁場(chǎng)，這些將顯示為星狀直線陣列。

磁鐵技術(shù)的選擇

集成MRI質(zhì)子系統(tǒng)有幾種可行的磁體技術(shù)。在MRI-Linacs領(lǐng)域，大多數(shù)設(shè)備都使用了相當(dāng)傳統(tǒng)的液氦冷卻超導(dǎo)磁體。而AuroraRT系統(tǒng)使用由高溫超導(dǎo)線圈和鐵軛組成的磁鐵?！败棥毕到y(tǒng)的主要優(yōu)點(diǎn)是磁體的邊緣場(chǎng)會(huì)大大減小，這往往會(huì)減少顯像/束流集成的挑戰(zhàn)。同時(shí)，這種系統(tǒng)的場(chǎng)強(qiáng)限制在0.5 T左右，而且由于鐵的磁特性依賴于熱，因此顯像穩(wěn)定性較差。此外，與超導(dǎo)空芯系統(tǒng)相比，這種設(shè)計(jì)似乎對(duì)掃描遞送系統(tǒng)不斷變化的邊緣場(chǎng)更敏感。最近，放射領(lǐng)域的供應(yīng)商已經(jīng)轉(zhuǎn)向無氦或極低氦的設(shè)計(jì)。與AuroraRT系統(tǒng)一樣，主要優(yōu)點(diǎn)是它們不需要連接外部環(huán)境的淬火管，從而簡(jiǎn)化了選址和安裝。放射腫瘤學(xué)有一種歷史態(tài)度，即更高的場(chǎng)可以更好顯像，但現(xiàn)在業(yè)界和學(xué)術(shù)界對(duì)高性能、低場(chǎng)MRI(<0.5 T)重新產(chǎn)生了極大的興趣。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)展及現(xiàn)狀

目前，已經(jīng)有兩個(gè)研究小組進(jìn)行了MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療的實(shí)驗(yàn)，德國(guó)德累斯頓的OncoRay成功地進(jìn)行了概念系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。在他們的工作中，將0.22 T鐵軛C形MRI與質(zhì)子筆形束遞送系統(tǒng)集成在一起。MRI引導(dǎo)可用于束流遞送。德累斯頓小組通過對(duì)臨床筆形束掃描(PBS)組件聯(lián)合0.22 T MRI掃描儀進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究的可行性。PBS組件產(chǎn)生的邊緣磁場(chǎng)，可以觀察到偽影。在另一項(xiàng)研究中，OncoRay小組研究了1 T MRI引導(dǎo)質(zhì)子的電子返回效應(yīng)。奧地利的MedAustron設(shè)施使用1 T磁偶極子系統(tǒng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了劑量學(xué)變化以及質(zhì)子束的劑量計(jì)劃研究。這兩項(xiàng)研究中由于磁場(chǎng)的存在，觀察到的變化不明顯。MedAustron小組還檢查了磁場(chǎng)中質(zhì)子的薄膜響應(yīng)。海德堡的ARTEMIS小組有一個(gè)演示系統(tǒng)，該系統(tǒng)配置一個(gè)0.25 T MRI掃描儀，軌道上有一個(gè)預(yù)想的患者旋轉(zhuǎn)系統(tǒng)。

臨床開發(fā)和實(shí)施策略

本文主要目的是制訂一個(gè)策略，使MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療系統(tǒng)可在臨床和商業(yè)上落實(shí)。MRI-Linacs和質(zhì)子治療系統(tǒng)都有不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)。MRI-Linac引導(dǎo)放射治療系統(tǒng)在2018年收入超過2.2億美元，預(yù)計(jì)到2028年為止復(fù)合年增長(zhǎng)率為20%。全世界有75個(gè)粒子治療中心，另有41個(gè)正在建設(shè)中，總投資超過100億美元。用于光子治療的MRI引導(dǎo)使集成直線加速器系統(tǒng)的成本大約翻了一番，達(dá)到約1,000萬歐元。質(zhì)子治療增加MRI引導(dǎo)的相對(duì)額外成本遠(yuǎn)低于光子治療。

MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療的發(fā)展離不開臨床試驗(yàn)，需要試驗(yàn)來衡量先進(jìn)技術(shù)和研究計(jì)劃對(duì)健康的影響，量化當(dāng)前和未來的能力。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以非MRI引導(dǎo)的質(zhì)子治療和MRI-Linac治療為基準(zhǔn)，估計(jì)MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療的影響。理想情況下，臨床試驗(yàn)應(yīng)采用隨機(jī)試驗(yàn)的形式，得到MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療獲得臨床獲益和投資收益的證據(jù)，判斷是否適用于臨床。隨機(jī)化研究可提供高水平的證據(jù)，這些研究應(yīng)該在臨床實(shí)施MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療之前進(jìn)行，使達(dá)到臨床平衡的可能性增高。這種方法將避免目前非MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療的情況，盡管質(zhì)子治療在世界范圍內(nèi)使用了十多年，但仍然缺乏隨機(jī)證據(jù)支持。基于注冊(cè)的臨床試驗(yàn)提供了另一種成本較低的獲取比較數(shù)據(jù)的方法，將評(píng)估新技術(shù)的R-IDEAL框架用于獲取臨床證據(jù)。但是我們應(yīng)該努力以隨機(jī)試驗(yàn)和匯總薈萃分析的形式獲得1-2級(jí)證據(jù)。

在德累斯頓和海德堡建造的臨床前原型設(shè)備，以及德累斯頓臨床體系建設(shè)的公告，都顯示MRI引導(dǎo)質(zhì)子治療系統(tǒng)方面取得了進(jìn)展。這讓人十分激動(dòng)。(質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道)

參考文獻(xiàn)：Pham TT, Whelan B, Oborn BM, et al. Magnetic resonance imaging (MRI) guided proton therapy: A review of the clinical challenges, potential benefits and pathway to implementation. Radiother Oncol. 2022 May;170:37-47.

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