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編者按：當前，HER2陽性乳腺癌治療領域藥物種類繁多。對于早期乳腺癌患者來說，如何做好其升降階梯治療也是臨床醫(yī)生關注的熱點話題。自2020年ASCO大會上PHERGain 研究亮相后，這項研究更新結果受到了大家的廣泛關注。本次ESMO BC大會上，該研究結果再次進行了更新，《腫瘤瞭望》特邀中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院王昕教授為我們進行介紹和點評。 研究簡介 研究背景：2021年發(fā)表于《Lancet Oncology》的PHERGain試驗，研究了通過1?F-fluorodeoxyglucose（1?F-FDG）-PET（1?F-FDG-PET）代謝成像篩選可降級化療乳腺癌患者的潛在可能性。這是一項多中心、隨機、非盲法、非比較的II期臨床試驗。該研究入組了HER2陽性，I-IIIA期，浸潤性，可手術（腫瘤大小≥1.5cm）的乳腺癌患者，至少有一個乳腺病灶可通過1?F-FDG-PET評估。 入組患者給予曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶新輔助治療或者新輔助靶向治療聯(lián)合化療。在新輔助治療開始前和2周期后，對所有患者靶病灶進行1?F-FDG-PET掃描成像。將經過2周期治療后，所有目標病灶的最大標準化攝取值（SUVmax）較基線降低至少40%的患者定義為對1?F-FDG-PET有反應。單純給予雙靶治療的患者中對1?F-FDG-PET有反應者繼續(xù)雙靶治療6周期，無反應者更換為6周期新輔助化療聯(lián)合靶向治療。   最終，285例給予單純雙靶治療的患者中有227例（80%）對1?F-FDG-PET有反應，其中86例（37.9%）術后病理結果為病理完全緩解（pathological complete response，pCR），從而免于術后輔助化療。PHERGain試驗得出：1?F-FDG-PET可以幫助篩選出一部分接受雙靶治療的HER2陽性乳腺癌患者，使得這部分患者免于化療。  PHERGain試驗中定義SUVmax較基線降低至少40%為對1?F-FDG-PET有反應。本研究在PHERGain試驗的基礎上，探索了用于預測pCR的SUVmax在2周期新輔助后較基線下調的最佳截斷值。 研究方法：研究者采用ROC曲線，分析了單純給予新輔助雙靶治療（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）的HER2陽性乳腺癌患者SUVmax在新輔助治療2周期后較基線下調的最佳截斷值，并采用新的截斷值，預測了新輔助治療后達到pCR的患者比例，與PHERGain試驗的結果進行對比，篩選出免于化療的HER2陽性乳腺癌患者。 研究結果： （1）SUVmax下調值預測新輔助治療后pCR的ROC曲線下面積AUC為72.1%（95%CI：65.1～79.2）。 （2）SUVmax的最佳下調截斷值為77.0%，預測新輔助治療后pCR的敏感性為51.2%，特異性為78.7%。 （3）采用截斷值77.0%，32.6%（74/227例）的患者將被歸為對18F-FDG-PET有反應，pCR率從37.9%（截斷值≥40%）提高到了59.5%（44/74例）（p<0.01），將有19.4%（44/227例）的患者可以達到pCR從而避免化療。  研究結論： （1）將預測pCR的SUVmax下調最佳截斷值從40%增加到77%之后，單純給予HER2陽性患者雙靶新輔助治療，pCR率可達到59.5%，幫助更好地篩選出了避免化療的HER2陽性乳腺癌患者。 （2）PHERGain試驗中的SUVmax下調截斷值（≥40%）最大限度地增加了避免化療的患者數(shù)量。 （3）篩選出達到pCR并免于化療患者的潛在意義應該由PHERGain試驗最終得出的無病生存期（disease-free survival，DFS）來判定。 專家點評 近年來通過避免過度治療來改善乳腺癌患者生活質量的化療降級試驗逐步增多。對于HER2陽性的早期乳腺癌患者，在化療中加入曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的活性和無病生存結果引發(fā)了關于新輔助或輔助化療的必要性、持續(xù)時間和強度的辯論。pCR作為HER2陽性、早期乳腺癌患者無病生存和總生存的強有力替代終點的驗證，導致了對新輔助治療環(huán)境中降級策略的探索和驗證。 有幾項研究評估了不使用化療的雙HER2阻斷在新輔助治療中的作用。在NeoSphere試驗中，給予患者4周期曲妥珠單抗和帕妥珠單抗新輔助治療，可以達到16.8%的pCR率[1]。PAMELA研究顯示，無論是否進行內分泌治療，使用曲妥珠單抗和拉帕替尼進行新輔助治療可以達到30.0%的pCR率，在HER2陽性患者中可以增加到41.0%[2]。在WSG-ADAPT試驗中，HER2陽性、激素受體陰性的早期乳腺癌患者接受5～12周曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療的總pCR率為34.4%[3]。 PHERGain試驗是第一個在HER2陽性早期乳腺癌患者中使用基于18F-FDG-PET的病理反應設計的新輔助化療降級研究。PHERGain試驗通過18F-FDG-PET成像進行篩選，可有37.9%的接受單純雙靶治療的乳腺癌患者達到pCR，進而避免化療。PHERGain是一個基于策略的研究，具有獨特的設計。 本次ESMO BC大會中，Géraldine Gebhart基于PHERGain試驗，通過統(tǒng)計學ROC曲線分析，尋找出新輔助治療2周期后SUVmax較基線下調的最佳截斷值，從初始的40%提高到77%，使得更多的患者獲得pCR，從而避免化療，提高了生活質量，這是一次對新輔助化療降級治療的成功探索。這種避免化療的降級治療方法減少了更多藥物治療所致的毒性反應。該研究為篩選免于化療的乳腺癌患者提供了一種切實可行的辦法。未來需要根據(jù)PHERGain試驗的最終無病生存結果和其他長期結果，判定根據(jù)1?F-FDG-PET代謝成像篩選免于化療患者的潛在意義。另外，此類研究提示我們，應該進行靈活和有效的臨床試驗，以在最短的時間內為患者帶來有效的治療，并確保時間和資源被用于解決最相關和最有意義的問題，以改善腫瘤患者的預后。 ▌參考文獻：（上下滑動查看更多） [1]Gianni, L., et al., Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer（NeoSphere）: a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012.13（1）: p.25-32. [2]Llombart-Cussac, A., et al., HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer （PAMELA）: an open-label, single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18（4）: p. 545-554. [3]Nitz, U.A., et al., De-escalation strategies in HER2-positive early breast cancer （EBC）: final analysis of the WSG-ADAPT HER2 /HR- phase II trial: efficacy, safety, and predictive markers for 12weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab and pertuzumab ± weekly paclitaxel. Ann Oncol, 2017. 28（11）: p. 2768-2772. 專家簡介  王昕 國家癌癥中心 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 乳腺外科主任醫(yī)師、研究生導師 北京市青聯(lián)常委 北京乳腺病防治學會青委會主任委員 北京圍手術期醫(yī)學研究會乳腺外科專委會主任委員 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員 中國臨床腫瘤學會CSCO乳腺癌專業(yè)委員會委員 中國研究型醫(yī)院學會乳腺疾病專業(yè)委員會常委 中國醫(yī)藥教育學會乳腺疾病專業(yè)委員會常委 中國婦幼保健協(xié)會青年委員會常委、副秘書長 中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)治療專委會乳腺學組 副主委 北京腫瘤學會乳腺外科專委會常委、副秘書長 北京癌癥防治學會乳腺青委會副主任委員 獲北京青年科技獎、北京市科技進步獎、華夏醫(yī)學獎等 主持國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃等課題10余項  任斐 北京協(xié)和醫(yī)學院 2021級腫瘤外科博士研究生 主持或參與多項國家級、院校級科研項目 發(fā)表多篇sci論文及中文核心期刊論文 多次獲得校級“三好”學生及“優(yōu)秀共產黨員”榮譽稱號 碩士期間獲北京大學國家學業(yè)獎學金 曾獲得第十三屆“挑戰(zhàn)杯”大學生課外學術科技作品競賽一等獎 研究方向為乳腺疾病的臨床診治及基礎研究 （來源：《腫瘤瞭望》編輯部） |
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