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近年來，隨著檢測技術(shù)的進步，越來越多的罕見靶點被發(fā)現(xiàn)，而與之相對的罕見靶點新藥取得了突飛猛進的進展，給罕見驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者帶來了福音。但值得注意的是，罕見基因突變的NSCLC仍然存在未被滿足的需求。4月23-24日，在中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南會上，《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2022版）》（以下簡稱“2022版指南”）的更新重點公布。2022指南的分子分型、治療章節(jié)均有罕見靶點部分更新[1]。本文就非小細胞肺癌（NSCLC）罕見靶點檢測與治療更新，相關(guān)靶點的治療格局盤點以及新藥獲批情況進行整理分享。分子分型部分：新增“MET 14號外顯子跳躍突變檢測（3類）”為不可手術(shù)III期及IV期NSCLC的I級推薦。該修訂基于MET 14號外顯子跳躍突變靶向藥在國內(nèi)獲批上市。MET 14號外顯子跳躍突變在肺癌患者中是一種少見的驅(qū)動基因突變。以往MET 14號外顯子跳躍突變的肺癌治療以化療為主，但療效并不理想，中位總生存期（OS）僅半年左右[1]。2021年6月22日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準MET抑制劑賽沃替尼獲批上市，用于治療含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、MET 14號外顯子跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此次獲批是根據(jù)賽沃替尼治療MET 14號外顯子跳躍突變NSCLC的研究[2]，其結(jié)果顯示，獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）為49.2%（95%CI 34.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）為93.4%（95%CI 84.1%-98.2%）。另外，II期VISION研究顯示，在療效可評估的152例MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者中，Tepotinib治療的總體ORR為44.7%，其中初治（n=69）和經(jīng)治（n=83）患者的ORR分別為44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14號外顯子跳躍突變隊列數(shù)據(jù)顯示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR為67.9%，在經(jīng)治患者（n=69）中的ORR為40.6%[11]。IV期EGFR 20外顯子插入突變后線治療：新增“Mobocertinib”作為III級推薦。該修訂基于EXCLAIM研究擴展隊列和鉑治療后患者（PPP）隊列。EGFR 20外顯子插入突變是EGFR突變中的罕見突變，在EGFR突變的NSCLC中發(fā)生率約為4%-12%[3]，在整體NSCLC中發(fā)生率約為2%[4]。相比常見EGFR 19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變，EGFR 20外顯子插入突變對一代、二代EGFT-TKI不敏感。本次新增的Mobocertinib是基于一項開放標簽、多中心、3階段I/II期臨床研究[4]。該研究探索了Mobocertinib在含鉑化療經(jīng)治的EGFR 20外顯子插入突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的治療結(jié)果和安全性[4]。研究設(shè)計了包括劑量遞增、劑量擴展隊列（PPP隊列）和一個單臂延展隊列（EXCLAIM隊列）。根據(jù)2021美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上更新的療效結(jié)果，截至2020年11月1日，PPP患者隊列中，經(jīng)IRC證實的ORR為28%（95%CI 20%-37%），研究者評估的ORR為35%（95%CI 25%-45%），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為17.5個月（95%CI 7.4-20.3個月），中位PFS為7.3個月（95%CI 5.5-9.2個月），中位OS為24個月（95CI 14.6-28.8個月）；EXCLAIM隊列中，經(jīng)IRC證實的ORR為25%（95%CI 17%-35%），研究者評估的ORR為32%（95%CI 23%-43%）。安全性方面，主要不良事件是腹瀉。目前，Mobocertinib于2021年9月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療含鉑化療期間或之后進展的、EGFR 20外顯子插入突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。除了納入2022版指南的罕見靶點藥物，本次CSCO指南會上還分享了一些罕見靶點藥物的前沿進展。BRAF突變在NSCLC中發(fā)生率約為1%-3%[5]。然而對于這部分患者而言，含鉑雙藥化療效果差，預(yù)后通常不佳。近期，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于BRAF V600突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。這一組合療法獲批是基于BRF113928的研究結(jié)果。BRF113928是一項多中心、多隊列非隨機開放標簽研究[6]，探索了達拉非尼±曲美替尼治療BRAF V600突變NSCLC的療效。結(jié)果顯示，在BRAF V600突變NSCLC的初治隊列和經(jīng)治隊列中，達拉非尼+曲美替尼的ORR分別為61%和63%（IRC評估），中位DOR分別為未達到和12.6個月（IRC評估）。一項多中心、開放標簽、單臂的II期臨床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突變晚期NSCLC的療效和安全性。研究納入60例HER2突變、至少一線含鉑化療后進展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 mg qd治療。主要研究終點為IRC評估的ORR。研究結(jié)果顯示，ORR達30％（95%CI 18.8%-43.2%），且在有和沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中ORR相似（25%vs 31.1%），中位PFS達6.9個月（95%CI 5.5-8.3個月），中位OS達14.4個月（95%CI 12.3-21.3個月）。最常見的不良事件是腹瀉（20%，均為3級）。RET基因融合多見于不吸煙的肺腺癌患者，在NSCLC中發(fā)生率為1%-2%[5]。LIBRETTO-321研究[9]評估了Selpercatinib（LOXO-292）在中國RET融合陽性實體瘤患者中的有效性和安全性。該研究納入RET融合陽性，至少一線標準治療后疾病進展/不耐受的實體瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治療。主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），經(jīng)中心實驗室確認RET融合陽性的NSCLC患者（n＝26），主要研究終點為IRC評估的ORR。研究結(jié)果顯示，中位隨訪時間為9.7個月時，經(jīng)IRC評估的ORR達69.2％（95%CI 48.2%-85.7%），9個月DOR率為93.8%?；谠撗芯?，Selpercatinib（LOXO-292）上市申請獲NMPA受理，被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評。[1]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南2022[M].北京:人民衛(wèi)生出版社.[2]Gow,Chien-Hung et al.“A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population.”Lung cancer(Amsterdam,Netherlands)vol.103(2017):82-89.doi:10.1016/j.lungcan.2016.12.001[3]Lu,Shun et al.“Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study.”The Lancet.Respiratory medicine vol.9,10(2021):1154-1164.doi:10.1016/S2213-2600(21)00084-9[4]Fang,Wenfeng et al.“EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer.”BMC cancer vol.19,1 595.17 Jun.2019,doi:10.1186/s12885-019-5820-0[5]Zhou,Caicun et al.“Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer:A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial.”JAMA oncology vol.7,12(2021):e214761.doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761[6].楊廣建,王燕.非PFS肺癌少見基因突變的治療研究進展[J].癌癥進展,2019,17(12):1371-1376,1418.[7]Odogwu,Lauretta et al.“FDA Approval Summary:Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations.”The oncologist vol.23,6(2018):740-745.doi:10.1634/theoncologist.2017-0642[8]Li B,Smit EF,Goto Y,et al.Primary data from DESTINY-Lung01:a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(Pts)with HER2-mutated(HER2m)metastatic non–small cell lung cancer(NSCLC).Presented at:2021 ESMO Congress;September 16-21,2021;virtual.Abstract LBA45.[9]Zhou,Caicun et al.“Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy:A Multicenter,Open-Label,Single-Arm,Phase II 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