這是一篇關(guān)于通過水凝膠給藥治療心肌梗塞的綜述，作者來自天津大學(xué)。這篇綜述對這種給藥方法進行了全面總結(jié)，其中一個部分是氣體給藥，也對氫氣作用進行了介紹。考慮到這種方法給藥的新穎性，通過水凝膠給一些能產(chǎn)生氫氣的納米材料，應(yīng)該成為包括心肌梗塞在內(nèi)的局灶性組織病變的治療策略。這從學(xué)術(shù)創(chuàng)新和將來應(yīng)用方法上都值得探索。氫思語給大家摘要介紹本綜述。

Zhang X, Liu W. Engineering Injectable Anti‐Inflammatory Hydrogels to Treat Acute Myocardial Infarction[J]. Advanced NanoBiomed Research, 2200008. Engineering Injectable Anti‐Inflammatory Hydrogels to Treat Acute Myocardial Infarction - Zhang - - Advanced NanoBiomed Research - Wiley Online Library

心血管疾病已成為人類死亡的最主要原因之一，死亡人數(shù)每年繼續(xù)增加。急性心肌梗死(AMI)是由冠狀動脈閉塞引起的，嚴重威脅著人類的健康。心肌缺血時，流向心臟組織的血流減少，氧和營養(yǎng)物質(zhì)的運輸受阻，導(dǎo)致心肌組織大量損傷，心肌細胞凋亡/壞死。成年哺乳動物心臟終末分化心肌細胞退出細胞周期，增殖能力極低，限制了AMI后心肌組織的再生和修復(fù)。因此，損傷的心肌細胞被疤痕組織替代，以維持器官完整性，防止破裂。此外，受損的心肌組織發(fā)生纖維化和心臟擴張，30%的患者最終發(fā)展為致命的心力衰竭(HF)。及時再灌注，包括藥物溶栓和手術(shù)干預(yù)，可有效降低心肌細胞死亡。然而，這些治療方案僅限于緩解癥狀，不能長期維持心臟功能，不能促進受損心肌組織的再生和修復(fù);這最終導(dǎo)致大量患者出現(xiàn)慢性心衰。因此，開發(fā)新的治療方法對急性心肌梗死后心肌組織再生和修復(fù)具有重要意義。

缺血損傷的病理生理反應(yīng)主要包括三個不同但重疊的過程，即炎癥、增殖和重塑。心肌缺血可引起心肌細胞損傷;如果缺血持續(xù)時間延長，會導(dǎo)致心肌細胞死亡，觸發(fā)釋放強效的促炎信號，引起細胞外基質(zhì)(ECM)降解和正常細胞功能障礙。受損心肌分泌損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)來招募炎癥細胞群，介導(dǎo)缺血后連續(xù)階段的重塑。受損細胞過表達核因子κB (NF-κB)依賴的細胞因子和趨化因子，并招募中性粒細胞進入梗死心肌組織。中性粒細胞通過分泌具有趨化特性的顆粒蛋白來促進單核細胞的募集。梗死心肌組織中招募的單核細胞和駐留的巨噬細胞分化為M1巨噬細胞，以消除壞死細胞并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。在增殖期，炎癥反應(yīng)逐漸被抑制。M2巨噬細胞在心肌巨噬細胞群中占多數(shù)，導(dǎo)致生長因子的產(chǎn)生，從而激活血管生成。同時，許多常駐的成纖維細胞遷移到受損的心肌組織，在那里轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞合成ECM，促進心肌修復(fù)。心肌壁壓升高伴ECM合成增加，提示發(fā)生了有益的“修復(fù)”纖維化。隨后，膠原纖維形成，取代壞死細胞，成熟的膠原纖維增加疤痕的抗拉強度。各種金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑分泌和修飾ECM，導(dǎo)致疤痕重塑。任何對這些病理生理過程的障礙都可能阻礙心肌修復(fù)。2021年的一篇綜述提出了炎癥對包括組織修復(fù)和再生和恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)在內(nèi)的全身免疫的重要性，強調(diào)失調(diào)的炎癥反應(yīng)對組織修復(fù)的損害作用，以及最新的組織再生生物材料療法。因此，迫切需要對炎癥反應(yīng)進行空間調(diào)節(jié)，以減少白細胞數(shù)量和急性炎癥，防止炎癥因子向非梗死區(qū)擴散。

最近對AMI病理機制的認識的進展，促進了可以縮小梗死面積的藥物的開發(fā)。在過去的幾十年里，人們進行了廣泛的研究，以確定潛在的藥物干預(yù)來改善AMI后的炎癥反應(yīng)。雖然大多數(shù)靶向治療的臨床前研究顯示了良好的結(jié)果，但這些治療策略中許多未能減少梗死面積或改善AMI后的臨床結(jié)局。這些藥物通常有局限性，如半衰期短、生物利用度低和嚴重的不良反應(yīng)。使用納米粒子(NPs)來傳遞治療分子是克服這些局限性的一種很有前途的策略。與常規(guī)靜脈制劑相比，納米藥物通過簡單的修飾提高了藥代動力學(xué)，降低了全身毒性，提高了靶向性。AMI后心血管通透性增加，NPs可通過類似于“增強滲透/留存”(EPR)的機制到達心臟組織，并在靜脈注射后有效停留在損傷部位。同時，納米載體可以保護包裹在NPs中的藥物分子在循環(huán)系統(tǒng)中不被降解，從而改變藥物的藥代動力學(xué)特性。雖然可能發(fā)生EPR效應(yīng)，但心臟內(nèi)NPs濃度仍相對較低。在靜脈注射后，大量NPs往往被困在肝、腎等代謝器官中，從而增加了對這些器官的毒性。副作用的風險和持續(xù)給藥的需要進一步增加了患者的經(jīng)濟負擔。因此，靶向、高度控制和緩釋治療對于減少急性心肌梗死后的炎癥反應(yīng)和梗死面積至關(guān)重要。

為了克服這些限制并實現(xiàn)有效的治療效果，由具有ecm樣結(jié)構(gòu)和粘彈性的3D聚合物網(wǎng)絡(luò)組成的水凝膠可以用作定位和傳遞藥物分子的理想基質(zhì)。[28-30]隨著材料技術(shù)的進步，大量由合成或天然聚合物組成的水凝膠被開發(fā)為傳遞各種信號分子的載體。通過結(jié)合藥物或納米修復(fù)，可預(yù)先設(shè)計的水凝膠可以容易地植入或直接注射到靶部位，實現(xiàn)局部控制藥物釋放，從而避免靜脈給藥引起的全身副作用。這些生物材料的臨床前和臨床研究取得了顯著進展，為AMI的有效治療策略的制定做出了貢獻。

本文綜述了各種生物材料平臺，特別是水凝膠材料，作為抗炎策略在AMI治療中的應(yīng)用。首先，簡述長期炎癥對AMI的影響及影響炎癥的因素。然后，我們將詳細討論以水凝膠為基礎(chǔ)的注射型抗炎治療策略。最后，指出了急性心肌梗死慢性炎癥治療中存在的問題和發(fā)展趨勢。本文對近年來的研究進展進行了系統(tǒng)的總結(jié)和分析，對該領(lǐng)域的研究人員具有一定的參考價值。

3.5可注射的水凝膠，用于氣體輸送，增強抗炎活性

內(nèi)源性生成的氣體信號分子參與各種疾病的病理過程，在廣泛的生物應(yīng)用中是不可替代的。醫(yī)用氣體，特別是三種氣體信號分子，一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氫(H2S)，已被證明對細胞有明顯的保護作用。NO可能是最廣為人知的關(guān)鍵氣體信號分子，可減少超氧化物的產(chǎn)生，消除炎癥，提高線粒體能量的產(chǎn)生。CO是另一種在許多方面與NO功能相似的氣體輸送劑。H2S參與調(diào)節(jié)許多系統(tǒng)和器官的生理功能。H2也被認為是一種氣體信號分子，其生理和治療效果與NO、CO和H2S相似。本文重點綜述了NO、H2S、CO和H2在缺血性心肌病中的生理意義以及抗炎藥控釋的生物材料平臺。

圖 可注射水凝膠輸氣以減輕急性心肌梗死后炎癥。a)用于加載質(zhì)粒DNA-eNOs、NPs和ADSCs治療AMI的導(dǎo)電可注射水凝膠示意圖。b,c)體外和體內(nèi)NO釋放。d)H2S釋放水凝膠用于心臟修復(fù)示意圖。e) H2S體外和體內(nèi)釋放譜。

氫分子是最輕的氣體和最小的分子，它是有效的和無毒的。最初，它經(jīng)常用于深海潛水，以防止減壓病。此后，越來越多的研究表明H2在治療許多活性氧/氮(ROS/RNS)相關(guān)疾病方面具有廣泛的潛力。2007年的一項研究表明，臨床可行劑量的H2顯著降低培養(yǎng)細胞中的羥基自由基，并提供神經(jīng)治療益處。因此，H2可能是一種理想的抗氧化劑。H2除具有抗氧化作用外，還發(fā)揮著有益的作用，通過減少炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)信號通路，達到保護細胞的目的。H2在許多病理條件下的保護作用已被研究，如心臟纖維化、肝損傷、神經(jīng)元疾病和糖尿病。最常用的H2處理方法是吸入含氫空氣(HCA)、飲用富氫水(HRW)和注射富氫生理溶液(HRS)。吸入HCA可能更適合緩解急性氧化應(yīng)激狀態(tài)。與動脈相比，飲用HRW可使心房中H2濃度增加10倍。在大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型中，在缺血開始及再灌注后60 min內(nèi)吸入2% H2，可減少梗死面積，改善心功能。此外，腹腔注射HRS可通過其抗氧化和抗炎活性進一步減少心臟損傷。然而，宏觀管理無法精確控制H2向患病區(qū)域的傳遞。因此，我們推測H2在病灶部位的可控高效釋放將大大提高H2的治療效果。何前軍等合成了一個30 nm的Pd納米晶體，并將大量的氫加入其中并穩(wěn)定形成了Pd氫化物。鈀納米晶體的氫化增強了近紅外吸收，這使得光聲成像(PAI)引導(dǎo)的生物還原氫釋放和光熱治療成為可能。在這項工作中，氫熱療法不僅發(fā)揮協(xié)同抗癌作用，而且保護正常細胞免受光熱療法引起的高溫損傷。氫也被用來減少缺血性心肌病造成的損害。Zheng等人報道了微氣泡(H2- mb)加載H2，構(gòu)建超聲可見H2傳遞系統(tǒng)。H2- mb能有效釋放H2，減少缺血再灌注大鼠心肌梗死面積和心肌細胞凋亡。

氫思語認為，由于過去并沒有通過水凝膠體內(nèi)輸送氫氣的研究論文，開展相關(guān)研究就顯得比較有新意。當然結(jié)合介入治療技術(shù)，這種局部進行材料輸送的方法也存在潛在應(yīng)用價值。因此有必要開展相關(guān)研究。當然不僅是心肌梗塞，腦梗死、皮膚疾病和關(guān)節(jié)炎等局灶性疾病損傷，也具有同樣的研究價值。