原創(chuàng) 陳燕銘教授課題組 idiabetes 2022-06-18 17:48 發(fā)表于北京

據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)超過(guò)一半的成年人超重或肥胖。眾所周知，肥胖會(huì)帶來(lái)一系列健康問(wèn)題，例如高血壓、糖尿病和高脂血癥等，肥胖患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是非肥胖患者的6倍以上。但是，某些肥胖患者似乎比較幸運(yùn)，他們只是體重較重，血糖、血脂、血壓等代謝指標(biāo)正常，這種人群被專家們簡(jiǎn)稱為“福友”；但也有部分患者很快進(jìn)展至肥胖合并2型糖尿病（T2DM），即通常所說(shuō)的“糖友”。針對(duì)這個(gè)現(xiàn)象，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科陳燕銘教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年的研究，取得了重大發(fā)現(xiàn)，下面我們來(lái)一一揭示。　

Q

A

問(wèn)題一：體重增長(zhǎng)怎么演變成糖尿病的呢？

根據(jù)近期陳燕銘教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨床免疫學(xué)中心魯巖副研究員在國(guó)際免疫學(xué)領(lǐng)域高水平雜志Cellular & Molecular Immunology（IF：11.53）發(fā)表的原創(chuàng)研究（論文題目：Bacteroides ovatus-mediated CD27? MAIT cell activation is associated with obesity-related T2D progression），單純性肥胖進(jìn)展為糖尿病的重要幕后推手為腸道菌群，他們還揭示了加速胰島β細(xì)胞損傷的新機(jī)制。論文共同第一作者為內(nèi)分泌科李月、楊奕、王瑨博士后及臨床免疫學(xué)中心蔡培宏，中山大學(xué)眼科中心魏來(lái)教授為共同通訊作者。

問(wèn)題二：肥胖及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的原因是什么？

陳燕銘教授解釋道，肥胖引起的胰島素抵抗是糖尿病患病率持續(xù)攀升的重要危險(xiǎn)因素，慢性低度炎癥在肥胖及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究顯示，腸道菌群與代謝病存在互為因果關(guān)系，肥胖癥患者的腸道通透性顯著增加，某些“有害”細(xì)菌可穿過(guò)腸道上皮移位，引發(fā)機(jī)體低度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能破壞、血糖異常。而通過(guò)補(bǔ)充“益生菌”，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，影響機(jī)體代謝，也成為時(shí)下熱門的瘦身方式之一。然而，腸道菌群種類繁多，我們對(duì)其了解十分有限，到底哪些菌群對(duì)代謝“有益”，哪些對(duì)代謝“有害”，如何更有針對(duì)性的通過(guò)干預(yù)特定腸道菌群驅(qū)動(dòng)減重，從而改善機(jī)體代謝是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。

問(wèn)題三：幕后推手是怎么揪出來(lái)的？

陳燕銘教授帶領(lǐng)減重聯(lián)合團(tuán)隊(duì)建立了年齡、性別和體重指數(shù)（BMI）相匹配的肥胖患者臨床研究隊(duì)列，其中包括31例單純性肥胖患者（ObH組）和33例肥胖合并T2DM患者（ObT2D組）；另外入組24例體重正常的志愿者（HC組）作為對(duì)照。研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)宏基因組測(cè)序技術(shù)比較這三組人群血液樣本，發(fā)現(xiàn)擬桿菌門豐度在“肥胖合并糖尿病組”的外周血中顯著增多，進(jìn)一步細(xì)分菌種，發(fā)現(xiàn)卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）豐度最高。目前已知卵形擬桿菌為一種腸道共生菌，而肥胖人群血液中的緊密連接蛋白ZO-1相較體重正常者也顯著升高，提示肥胖患者可能存在不同程度的腸道屏障損傷，導(dǎo)致“腸漏”引起的腸菌移位，而卵形擬桿菌是參與T2DM發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵腸道移位菌。

為進(jìn)一步解析卵形擬桿菌參與T2DM發(fā)病的機(jī)制，團(tuán)隊(duì)鎖定了一種與腸道菌群密切相關(guān)的固有類T細(xì)胞——黏膜相關(guān)恒定T（MAIT）細(xì)胞。MAIT細(xì)胞在人體中分布廣泛、含量豐富，能夠特異性識(shí)別微生物來(lái)源B族維生素代謝產(chǎn)物，且能感知多種炎性信號(hào)，在多種疾病中發(fā)揮重要作用。流式細(xì)胞分析表明，伴隨肥胖進(jìn)展為T2DM，MAIT細(xì)胞數(shù)量逐漸下降，而炎性因子白細(xì)胞介素17（IL-17）分泌水平逐漸升高。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析MAIT細(xì)胞中潛在致病性功能亞群，發(fā)現(xiàn)CD27陰性MAIT亞群在肥胖合并T2DM組顯著上升，其數(shù)量與胰島β細(xì)胞功能損傷程度呈負(fù)相關(guān)，提示該亞群可能參與T2DM的發(fā)生發(fā)展。

接下來(lái)，為驗(yàn)證MAIT細(xì)胞在ObT2D患者中的異常變化是否與卵形擬桿菌有關(guān)，團(tuán)隊(duì)又用該細(xì)菌培養(yǎng)物體外刺激外周血MAIT細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌的確可以引起CD27陰性MAIT細(xì)胞亞群含量增多，同時(shí)能夠刺激MAIT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，并且卵形擬桿菌對(duì)MAIT細(xì)胞的激活是通過(guò)TCR依賴途徑實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，本研究通過(guò)比較三組參與者的血液樣本發(fā)現(xiàn)：一種腸道來(lái)源的卵形擬桿菌，在“肥胖合并T2DM組”的患者血液中高表達(dá)，該菌可刺激MAIT細(xì)胞異?；罨ㄟ^(guò)分泌IL-17，引發(fā)機(jī)體低度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致β細(xì)胞破壞和胰島素抵抗，繼而誘發(fā)T2DM。

此前，MAIT細(xì)胞已在小鼠模型上被證實(shí)與肥胖引起的T2DM有關(guān)，本研究利用臨床樣本，首次將兩種現(xiàn)象結(jié)合，從“腸道-免疫-代謝”軸的角度解析單純性肥胖進(jìn)展為肥胖合并T2DM的發(fā)病機(jī)制，為早期預(yù)防糖尿病的發(fā)生發(fā)展提供新思路、新策略。

問(wèn)題四：為什么不是所有肥胖患者都會(huì)得糖尿??？

陳燕銘教授總結(jié)道：“我們的研究工作部分解釋了為什么有的福友會(huì)變成糖友，而有的卻不會(huì)。特定的腸道菌群和免疫細(xì)胞功能狀態(tài)為肥胖合并T2DM的進(jìn)展提供了外部條件，提示我們需要精準(zhǔn)防控、科學(xué)管理體重?！?/p>