前言

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）是全球范圍內(nèi)最常見的卒中病因之一，與很高的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。在一些國(guó)家地區(qū)，如東南亞，ICAS 病因約占所有缺血性卒中患者的一半，在某些人群中卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在 1 年時(shí)可達(dá) 20%。此外，ICAS 與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這為充分預(yù)防和治療 ICAS 提供了額外的必要條件。

流行病學(xué)

表1 ICAS在不同研究樣本和國(guó)家中的流行率

同樣，ICAS也與患癡呆癥和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān);這種關(guān)聯(lián)與卒中無(wú)關(guān)。于ICAS是否是癡呆的病因，還是與嚴(yán)重血管疾病同時(shí)發(fā)生，目前還不完全清楚。然而，很明顯，降低卒中發(fā)病率和對(duì)血管危險(xiǎn)因素（如高血壓）進(jìn)行積極的藥物管理可以降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)基于人群的大型研究中，大腦前動(dòng)脈（使用高分辨率動(dòng)脈壁 MRI 定義）的 ICAS 與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在同一項(xiàng)研究中，ICAS 嚴(yán)重程度的標(biāo)志物-例如狹窄超過 50% 或多動(dòng)脈受累也與癡呆風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，但與腦淀粉樣蛋白沉積無(wú)關(guān)。需要更多的研究來了解 ICAS 特異性治療是否可以在預(yù)防認(rèn)知能力下降和癡呆方面發(fā)揮作用。

圖1顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化和狹窄的組織實(shí)例

ICAS引起卒中的機(jī)制包括斑塊破裂和原位血栓形成，可產(chǎn)生動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞或動(dòng)脈閉塞;穩(wěn)定但高度狹窄的斑塊導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)損害;由于穿支動(dòng)脈(如豆紋動(dòng)脈或腦橋穿支動(dòng)脈)開口內(nèi)膜撞擊引起的分支閉塞性疾病，類似腔隙性中風(fēng);或者這些機(jī)制的組合(圖1和2)。事實(shí)上，與沒有這些特征的患者相比，提示斑塊易損性的血流動(dòng)力學(xué)損傷和多梗死模式與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高相關(guān)。ICAS患者初始卒中的機(jī)制并不一定能預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)是否由同一機(jī)制引起。

圖 2：顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的影像學(xué)示例。

病例1 (A-C)表現(xiàn)為彌漫性后(A)和前(B)動(dòng)脈狹窄和急性小腦卒中(C)。在缺乏爭(zhēng)議性栓塞機(jī)制的情況下，卒中最可能的原因是動(dòng)脈粥樣硬化近端狹窄引起的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞。病例 2 (D-F) 顯示 雙側(cè)M1 段狹窄，左側(cè)比右側(cè) (D) 更嚴(yán)重，遠(yuǎn)端低灌注 (E) 和遠(yuǎn)端或分水嶺卒中可能由血流動(dòng)力學(xué)損傷引起。綠色代表低灌注區(qū)域。病例 3 (G-H) 顯示雙側(cè) M1 段狹窄 (G) 和右側(cè)殼核 (H) 腔隙性卒中的證據(jù)，可能由分支閉塞性疾病引起。案例 4 (I) 顯示了高分辨率顱內(nèi)動(dòng)脈壁成像的示例，可以對(duì)動(dòng)脈壁區(qū)域進(jìn)行可視化和量化，由外膜外緣（綠線）和內(nèi)膜腔側(cè)（紅線）表示；評(píng)估可能提示動(dòng)脈狹窄的根本原因的內(nèi)膜增厚模式。

診斷

ICAS 的最佳阿司匹林劑量沒有明確定義。超過75mg 的阿司匹林劑量具有相似的藥理作用，但超過75mg 的阿司匹林劑量與較高的不良事件發(fā)生率相關(guān)。此外，較高和較低劑量阿司匹林的比較研究似乎并未顯示動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者的臨床結(jié)果有不同的影響。

替格瑞洛是一種不依賴于肝激活的直接 P2Y12 拮抗劑（與氯吡格雷不同），與氯吡格雷相比，它對(duì)血小板 P2Y12 受體的抑制作用更快、更強(qiáng)且更一致。在 SOCRATES 試驗(yàn)中，與阿司匹林相比，替格瑞洛單藥治療導(dǎo)致輕度卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的異質(zhì)性患者發(fā)生卒中、心肌梗死或死亡的風(fēng)險(xiǎn)并未降低。然而，在一項(xiàng)亞組分析中，患有同側(cè)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的短暫性缺血發(fā)作或卒中的患者確實(shí)受益于替格瑞洛，但不清楚這些患者中有多少患有ICAS。替格瑞洛可能是ICAS患者的第二種抗血小板藥物。例如，在中國(guó)進(jìn)行的PRINCE試驗(yàn)中，在不同原因的卒中患者中，替格瑞洛加阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林治療的患者90天卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有差異。然而，該試驗(yàn)中對(duì)輕度卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作和大動(dòng)脈粥樣硬化（主要是中國(guó)的 ICAS）患者的亞組分析報(bào)告稱，接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的患者在 90 天時(shí)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)較低。盡管在血小板反應(yīng)性高（基于 CYP2C19 基因型的代謝物較差）的患者中，替格瑞洛加阿司匹林的益處（90 天時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)較低）在數(shù)值上較高，但 CYP2C19 基因型之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的相互作用。THALES 試驗(yàn)比較了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與單獨(dú)阿司匹林治療急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，據(jù)報(bào)道，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的 30 天卒中或死亡率為 5·4%，而單獨(dú)阿司匹林組為 6·5%（p=0·02）。亞組分析顯示，有頸動(dòng)脈狹窄的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組卒中或死亡的發(fā)生率明顯低于單獨(dú)服用阿司匹林組(8.1% vs 10.9%， p= 0.023)，而無(wú)頸顱狹窄的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組卒中或死亡的發(fā)生率無(wú)顯著差異(替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組4.8% vs單獨(dú)服用阿司匹林組5.3%，p= 0.23)。此外，ICAS 患者的卒中和死亡率總體高于顱外狹窄患者。然而，與顱外狹窄患者相比，ICAS 患者與單獨(dú)使用阿司匹林相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的卒中和死亡率降低幅度更大。具體地說，在ICAS患者中，替格瑞洛加阿司匹林30天卒中和死亡率為10.3%，而阿司匹林單獨(dú)使用為15.2% (p= 0.016)，在顱外狹窄患者中替格瑞洛加阿司匹林為7.6%，而阿司匹林單獨(dú)使用為8.9% (p= 0.30)。這些數(shù)據(jù)表明替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可能對(duì)ICAS患者有特別的療效，但這一假設(shè)需要在未來的研究中得到證實(shí)。

在有癥狀和無(wú)癥狀的 ICAS 患者中，不受控制的血管危險(xiǎn)因素與狹窄嚴(yán)重程度和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。對(duì)于糖尿病合并 ICAS 患者，目標(biāo)糖化血紅蛋白 (HbA1c) 應(yīng)低于 7.0% (53 mmol/mol)。同樣，無(wú)論有或無(wú) ICAS 患者，都應(yīng)優(yōu)先考慮戒煙。由于 70-99% 的 ICAS，體育鍛煉與卒中患者復(fù)發(fā)性卒中和血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，因此應(yīng)強(qiáng)調(diào)鍛煉作為 ICAS 患者的一種保護(hù)性生活方式改變。然而，運(yùn)動(dòng)在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面的益處并不僅限于 ICAS 患者。

高濃度的 LDL 膽固醇與 ICAS 和 ICAS 相關(guān)的卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，而較低的 LDL 目標(biāo)似乎與較低的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。盡管 SPARCL 試驗(yàn)并未關(guān)注 ICAS 患者，但該試驗(yàn)報(bào)告稱大劑量阿托伐他汀可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。按卒中機(jī)制對(duì)該試驗(yàn)進(jìn)行的亞組分析報(bào)告稱，卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低與根本原因無(wú)關(guān)。在一項(xiàng)小(n=120)、隨機(jī)、單中心、單盲、平行組、對(duì)照的ICAS超過50%的中國(guó)患者試驗(yàn)中，與低強(qiáng)度(<40 mg)他汀類藥物方案相比，高強(qiáng)度(40 mg / d)他汀類藥物可降低腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善灌注參數(shù)。同樣，大劑量他汀類藥物與 ICAS 患者的斑塊消退和穩(wěn)定有關(guān)。TST 研究表明目標(biāo) LDL 低于 70 mg/dL，在顱外或顱內(nèi)大腦動(dòng)脈狹窄的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作伴患者中心血管事件、同側(cè)或?qū)?cè)缺血性血管時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù) (PTAS) 在 ICAS 中的作用已成為至少三項(xiàng)不同支架系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)的焦點(diǎn)。在 SAMMPRIS 試驗(yàn)中，據(jù)報(bào)道，有癥狀的 70-99% ICAS 患者接受 PTAS 加積極內(nèi)科治療，與單純內(nèi)科治療相比，30 天和 12 個(gè)月的卒中風(fēng)險(xiǎn)更高。在PTAS +積極的藥物管理組中，較長(zhǎng)的隨訪期(>1年)期間較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)沒有改變。同樣，VISSIT 試驗(yàn)和中國(guó)的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)PTAS與藥物治療相比沒有獲益(降低卒中風(fēng)險(xiǎn))。VIST 和 VAST 試驗(yàn)側(cè)重于后循環(huán)狹窄（顱外段和顱內(nèi)段），與單獨(dú)藥物治療相比， ICAS 患者的 PTAS 沒有益處（降低卒中風(fēng)險(xiǎn)）。在SAMMPRIS試驗(yàn)的事后分析中，假設(shè)96個(gè)亞組從PTAS降低卒中風(fēng)險(xiǎn)中獲益，包括在首次卒中時(shí)使用抗血栓藥物的入組患者，但未報(bào)告 PTAS 卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，盡管這些事后分析無(wú)效。SAMMPRIS確實(shí)報(bào)道了在研究開始時(shí)發(fā)生分水嶺區(qū)梗死和側(cè)枝流量受損的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，他們構(gòu)成了未來血管內(nèi)試驗(yàn)的一個(gè)重要亞組。

ICAS 患者的首次卒中和卒中復(fù)發(fā)率很高，這清楚地表明需要改進(jìn)治療方法。在ICAS患者中有希望進(jìn)行未來研究的可變危險(xiǎn)因素是糖尿病和高甘油三酯血癥。糖尿病是導(dǎo)致 ICAS 發(fā)展的一個(gè)已知因素，并且與 ICAS 患者的不良預(yù)后有關(guān)。關(guān)于糖尿病藥物在減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的作用的試驗(yàn)已經(jīng)在顱外頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈上進(jìn)行。然而，特異性糖尿病藥物對(duì)ICAS發(fā)展和ICAS患者卒中預(yù)防的影響仍未研究。盡管目前的數(shù)據(jù)很少，但甘油三酯升高也可能導(dǎo)致 ICAS 的發(fā)展。已發(fā)現(xiàn)高甘油三酯可預(yù)測(cè) ICAS 患者的不良預(yù)后。一些動(dòng)物數(shù)據(jù)表明 omega-3 脂肪酸可以預(yù)防 ICAS 的發(fā)展，并且在心血管疾病患者中進(jìn)行的二十碳五烯酸乙酯（一種純化的 omega-3）的治療試驗(yàn)表明可以改善心血管疾病結(jié)局，包括預(yù)防卒中。尚未在人體中研究過甘油三酯治療預(yù)防 ICAS 患者卒中，這是未來研究的一個(gè)領(lǐng)域。

關(guān)于二級(jí)卒中預(yù)防，加拿大正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在比較低劑量利伐沙班加阿司匹林與單獨(dú)使用阿司匹林對(duì) ICAS 患者的療效（NCT04142125）。正在進(jìn)行的由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助 的CAPTIVA 試驗(yàn)，用于比較低劑量利伐沙班（2.5 mg，每天兩次）加阿司匹林（81 mg，每天一次），替格瑞洛（180 mg 負(fù)荷劑量，然后 90 mg 每天兩次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）、氯吡格雷（600mg 負(fù)荷劑量，然后 75mg 每天一次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）預(yù)防1683 名有癥狀的 79~99% 顱內(nèi)狹窄患者的缺血性卒中、腦出血或血管死亡的1年療效。所有患者都將接受基因檢測(cè)，以評(píng)估CYP2C19-LOF載體狀態(tài)對(duì)替格瑞洛組或低劑量利伐沙班組與氯吡格雷組(NCT05047172)相比降低主要終點(diǎn)的任何獲益的影響。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，低劑量的秋水仙堿能降低心肌梗死(一種主要的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病)幸存者的血管事件風(fēng)險(xiǎn)，目前正在研究秋水仙堿等具有抗炎特性的藥物的使用。CASPER 和 CONVINCE 試驗(yàn) (ACTRN12621001408875) 并非主要關(guān)注 ICAS，但可能會(huì)根據(jù)潛在的卒中機(jī)制深入了解秋水仙堿的不同作用。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究正在研究依洛尤單抗，一種 PCSK9 抑制劑，在 ICAS 中的使用 (NCT04573777 ）。