在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自杜克大學(xué)、北卡羅來(lái)納大學(xué)和弗吉尼亞大學(xué)的研究人員鑒定出確定了caspase-7背后的功能，這種酶是細(xì)胞自我毀滅程序的一部分。雖然人們已經(jīng)知道這種酶參與了這個(gè)過程，但它的確切功能一直不清楚。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Caspase-7 activates ASM to repair gasdermin and perforin pores”。

論文通訊作者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系教授、分子遺傳學(xué)與微生物學(xué)系教授Edward Miao博士說，這些作者發(fā)現(xiàn)caspase-7啟動(dòng)了一系列魯布-戈德堡（Rube Goldberg，指的是用復(fù)雜辦法做成簡(jiǎn)單事情）事件，使細(xì)胞以有序的方式死亡。有序的細(xì)胞死亡對(duì)免疫反應(yīng)至關(guān)重要。然而，如果沒有這種酶，垂死的細(xì)胞可能會(huì)猛烈爆裂，并造成附帶損害。

Miao說，這項(xiàng)新的研究為探索令人興奮的治療應(yīng)用可能性奠定了基礎(chǔ)，特別是如果caspase-7能夠被強(qiáng)化或阻斷。

Miao說，“關(guān)于我們細(xì)胞的基本組成部分、它們的作用和原因，我們?nèi)杂性S多需要了解。如果我們能揭開這個(gè)藍(lán)圖，它可能成為了解疾病在體內(nèi)如何移動(dòng)的圖譜，讓科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出更精確的行動(dòng)計(jì)劃。隨著發(fā)現(xiàn)caspase-7在細(xì)胞中的作用，我們離完整的圖譜又近了一步?！?/p>

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)caspase-7在細(xì)胞死亡中充當(dāng)了一個(gè)計(jì)時(shí)裝置。它激活了一種叫做酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASM）的蛋白，隨后ASM啟動(dòng)了一種細(xì)胞膜修復(fù)機(jī)制，這反過來(lái)又給了細(xì)胞足夠的時(shí)間在死亡前將它的事務(wù)處理好。

為了確定酶caspase-7的功能，這些作者在經(jīng)過基因修飾的小鼠和體外培養(yǎng)的腸道組織中研究了不同的感染模型。他們研究了caspase-7在兩種類型的有序細(xì)胞死亡---擠壓（extrusion）和細(xì)胞凋亡（apoptosis）---中的作用。

在鼠傷寒沙門氏菌感染期間，Caspase-7對(duì)有效的腸上皮細(xì)胞擠壓是必需的。圖片來(lái)自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04825-8。

在不同的病原體--沙門氏菌、李斯特菌和一種叫做色桿菌（Chromobacterium）的罕見病原菌---的情況下，caspase-7的作用是不同的。

對(duì)于沙門氏菌，細(xì)胞經(jīng)歷了一種稱為擠壓的有序細(xì)胞死亡方式。在這種情況下，這些作者發(fā)現(xiàn)caspase-7的缺失導(dǎo)致了健康細(xì)胞的不必要的死亡，這是附近受感染的細(xì)胞未能脫離它們的鄰居或從它們的鄰居中擠出所造成的附帶損害。

對(duì)于色桿菌和李斯特菌，垂死的受感染細(xì)胞通常會(huì)經(jīng)歷一個(gè)叫做細(xì)胞凋亡的過程。缺乏caspase-7使這些細(xì)菌能夠在免疫系統(tǒng)的攻擊中存活下來(lái)，可能是因?yàn)槭芨腥镜乃拗骷?xì)胞在爆裂前沒有完成一些細(xì)胞凋亡任務(wù)。

Miao說，如果可以操縱caspase-7，那么一種潛在的應(yīng)用是探究將這種酶作為細(xì)胞死亡的引爆器來(lái)規(guī)避抗生素耐藥性的可能性。

抗生素是對(duì)抗感染的一種標(biāo)準(zhǔn)和廣泛的方法，但病原菌已經(jīng)設(shè)計(jì)出適應(yīng)和抵抗它們的策略。他說，“抗生素沒有考慮到每個(gè)病原菌都有自己的策略---有些病原菌生活在細(xì)胞外，有些生活在細(xì)胞內(nèi)。如果病原菌在細(xì)胞內(nèi)，那么你可以強(qiáng)化caspase-7，讓受感染的細(xì)胞以正確的方式死亡。如果你知道病原菌正在使用的逃避策略，那么你可以通過將這種酶調(diào)整到正確的方向來(lái)幫助免疫系統(tǒng)?！?/p>

Miao說，“另一方面，如果病原菌在宿主細(xì)胞外游走，而且這些細(xì)胞正在不適當(dāng)?shù)乇?，也許我們可以墻高caspase-7來(lái)維持它們的生命力，從而防止過度損害?！彼赋觯@種方法可能對(duì)敗血癥有效。

Miao說，這種酶也可能在觸發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥方面發(fā)揮重要作用。Miao說，“癌細(xì)胞可能正在操縱一系列魯布-戈德堡事件，并以一種有序的方式死亡。當(dāng)免疫系統(tǒng)前來(lái)查看時(shí)，它看到一切似乎都很有秩序，然后就離開了。如果能阻止這些魯布-戈德堡事件，而不是把自身扮得整齊，腫瘤細(xì)胞就會(huì)直接死在地板上。這可能會(huì)引起免疫系統(tǒng)的警覺和激活。理論上，這可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊它本來(lái)會(huì)忽略的腫瘤?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Kengo Nozaki et al. Caspase-7 activates ASM to repair gasdermin and perforin pores. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04825-8.