肝門部膽管癌臨床認(rèn)知的爭(zhēng)議與焦點(diǎn)

王向　張永杰

｛海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院膽道二科｝

肝門部膽管癌是膽道惡性腫瘤中最常見(jiàn)的類型，約占50%，其整體預(yù)后差，治療手段匱乏。根治性切除是其唯一可能治愈的方法，然而術(shù)后5年生存率僅約30%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（約35%）術(shù)后5年生存率更是不足10%[1,2]。近年來(lái)，關(guān)于肝門部膽管癌的臨床認(rèn)知、診斷及治療策略有了較大進(jìn)步，但仍存在爭(zhēng)議和焦點(diǎn)問(wèn)題，值得進(jìn)一步探討商榷。

一、"hilar"是否等同于"perihilar"？

在英文文獻(xiàn)中，"hilar cholangiocarcinoma"和"perihilar cholangiocarcinoma"均用于表示肝門部膽管癌，但細(xì)究起來(lái)，兩者并不完全等同。肝門部膽管在解剖上包括了肝總管、左右肝管及其匯合部。"hilar cholangiocarcinoma"特指在解剖學(xué)上病理起源于肝門部膽管的腫瘤。"perihilar cholangiocarcinoma"則泛指累及肝門部膽管的腫瘤，是一類疾病的總稱，既包括病理起源于肝門部膽管的腫瘤，還包括病理起源于肝內(nèi)二、三級(jí)大膽管、但向下侵犯了肝門部膽管的肝內(nèi)膽管癌。

周圍型和中央型肝內(nèi)膽管癌的臨床病理學(xué)特征及生物學(xué)行為不同，治療及預(yù)后差異較大。但中央型肝內(nèi)膽管癌合并肝門部膽管侵犯應(yīng)如何歸屬尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，這也導(dǎo)致肝門部膽管癌的流行病學(xué)、臨床分期及預(yù)后研究等相關(guān)數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性。1965年Klatskin報(bào)告的13例肝門部膽管癌中，3例肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管[3]。Nakeeb等[4]和Nimura等[5]學(xué)者認(rèn)為因兩者手術(shù)方式相近，肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管可歸為肝門部膽管癌。而Seyama等[6]認(rèn)為，肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管不應(yīng)歸為肝門部膽管癌。第8版的AJCC肝內(nèi)膽管癌分期系統(tǒng)盡管意識(shí)到了該問(wèn)題，但僅指出兩者難以區(qū)分[7]。日本肝膽胰學(xué)會(huì)在兩者解剖學(xué)分界上初步達(dá)成了共識(shí)，他們以P點(diǎn)（門靜脈右后支起始部）和U點(diǎn)（門靜脈左側(cè)矢狀部）來(lái)定義肝門部膽管癌的近端膽管邊界，并進(jìn)一步根據(jù)瘤體中心和P點(diǎn)、U點(diǎn)的關(guān)系來(lái)定義腫瘤類型：如瘤體中心位于P點(diǎn)和U點(diǎn)之間則被視為肝門部膽管癌，若超出則被視為肝內(nèi)膽管癌[8]。但該建議僅基于臨床經(jīng)驗(yàn)和多中心共識(shí)，缺乏更深入的研究證據(jù)。

相比于肝門部膽管癌，肝內(nèi)膽管癌伴肝門部膽管侵犯的患者通常較晚出現(xiàn)梗阻性黃疸，但合并血管侵犯、肝臟或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例更高，手術(shù)范圍通常更大，R0切除率相對(duì)較低。已有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，肝門部膽管癌的整體預(yù)后要優(yōu)于肝內(nèi)膽管癌伴肝門部膽管侵犯。然而，Ebata等[9]曾利用AJCC第6版分期系統(tǒng)比較這兩種腫瘤，同一臨床分期的患者在組織學(xué)等級(jí)、神經(jīng)侵犯和生存預(yù)后等方面并無(wú)差異，他們認(rèn)為二者可統(tǒng)一歸為"perihilar cholangiocarcinoma"。但該研究中尚有難以回答的疑點(diǎn)，如在pT4期的數(shù)據(jù)中，肝內(nèi)膽管癌伴肝門部膽管侵犯出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高于肝門部膽管癌（75%比51%，P=0.015），且分期后的各組例數(shù)普遍較少，影響了證據(jù)質(zhì)量。

事實(shí)上，目前的臨床病理學(xué)分期與分子病理學(xué)研究有矛盾之處。假如將肝門部膽管癌和肝內(nèi)膽管癌侵犯肝門部膽管進(jìn)行區(qū)分，后者應(yīng)參照肝內(nèi)膽管癌的TNM分期，則全歸為T4期并對(duì)應(yīng)于Ⅲb期，有人為提高分期之嫌（肝門部膽管癌鮮有T4期患者）；有初步研究結(jié)果提示，中央型肝內(nèi)膽管癌和肝門部膽管癌具有相似的分子病理學(xué)特征，如細(xì)胞起源均為膽管周圍腺體，均有較高比例的SMAD4丟失和MDM2擴(kuò)增[10]，但若僅以此作為分類依據(jù)，則提示無(wú)論有無(wú)肝門部膽管受累，中央型肝內(nèi)膽管癌均可歸為肝門部膽管癌，這又與臨床認(rèn)知不符。我們認(rèn)為，目前暫將肝內(nèi)膽管癌合并肝門部膽管侵犯與肝門部膽管癌加以區(qū)分是符合臨床實(shí)際的，利于更加準(zhǔn)確地進(jìn)行術(shù)前及預(yù)后評(píng)估，利于探討中央型肝內(nèi)膽管癌是否應(yīng)有獨(dú)立的TNM分期，也利于進(jìn)一步明確起源于二、三級(jí)膽管的腫瘤和起源于一級(jí)膽管的腫瘤有無(wú)本質(zhì)差異。

二、肝門部膽管癌術(shù)前如何準(zhǔn)確診斷和評(píng)估？

肝門部膽管癌的術(shù)前診斷并非易事。在Lewis抗原陰性患者中，CA19-9多為陰性，但膽管炎、梗阻性黃疸可能導(dǎo)致CA19-9陽(yáng)性；在炎癥狀態(tài)下，PET-CT檢查可能出現(xiàn)放射性攝取異常增高的現(xiàn)象；肝門部膽管術(shù)前取材困難且量少，術(shù)前病理學(xué)診斷的靈敏度僅約60%。加之許多外科醫(yī)師對(duì)肝門部膽管炎性狹窄缺乏足夠的認(rèn)知，IgG4相關(guān)膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等良性病變常被誤診為膽管癌。荷蘭一項(xiàng)研究中回顧了323例術(shù)前診斷為肝門部膽管癌的患者資料，15%的患者術(shù)后病理學(xué)診斷為良性，其中近一半為IgG4相關(guān)膽管炎[11]。名古屋大學(xué)膽道外科中心的報(bào)告顯示，707例肝門部膽管癌中有22例（3.1%）被誤診，其中9例為IgG4相關(guān)膽管炎[12]。近年來(lái)，影像組學(xué)、液體活檢和內(nèi)鏡直視技術(shù)正從多個(gè)維度提高肝門部膽管癌的術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。在原發(fā)性硬化型膽管炎的患者中，行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）術(shù)中膽道刷檢+熒光原位雜交的總體診斷特異度為96%，靈敏度為80%，在細(xì)胞學(xué)檢查難以定性的患者中，其診斷特異度為84%，靈敏度為100%[13]。國(guó)內(nèi)大型內(nèi)鏡中心已逐步引進(jìn)SpyGlass經(jīng)口膽道子鏡光纖直視系統(tǒng)、共焦激光顯微內(nèi)鏡等新興內(nèi)鏡設(shè)備，可更好地觀察膽管受累情況。

目前，肝門部膽管癌的分型及分期系統(tǒng)較多，如Bismuth分型、改良T分期、TNM分期、國(guó)際膽管癌協(xié)作組分期等，均強(qiáng)調(diào)對(duì)膽管和（或）淋巴結(jié)受累情況進(jìn)行評(píng)估。但術(shù)前對(duì)膽管或淋巴結(jié)受累范圍的準(zhǔn)確判定并非易事。過(guò)去，膽管侵犯范圍及變異情況常根據(jù)多根多處經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepaticcholangiodrainage，PTCD）膽管造影來(lái)評(píng)估，該方法直觀、準(zhǔn)確，但技術(shù)復(fù)雜且操作有創(chuàng)，目前磁共振胰膽管成像已替代PTCD成為評(píng)估膽管條件的首選檢查。需注意的是，磁共振胰膽管成像可能因放置膽管引流、運(yùn)動(dòng)偽影等因素影響成像質(zhì)量，加之許多患者因減黃而延長(zhǎng)等待手術(shù)時(shí)間，膽管病變有進(jìn)展可能，行外引流減黃的患者仍需結(jié)合膽管造影的動(dòng)態(tài)變化來(lái)明確病情。近年來(lái)，三維可視化重建技術(shù)可對(duì)膽管、血管受侵或變異情況進(jìn)行立體化評(píng)估，臨床醫(yī)師應(yīng)與影像技術(shù)人員共同參與圖像的分割、重建，避免重建偏差。對(duì)于淋巴結(jié)是否受累，在常用的CT、PET-CT等影像檢查之外，超聲內(nèi)鏡的地位逐漸受到重視。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)133例膽管癌患者行術(shù)前超聲內(nèi)鏡下淋巴結(jié)細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA），在31例術(shù)后發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，27例（87.1%）可通過(guò)術(shù)前超聲內(nèi)鏡下FNA證實(shí)[14]。

三、肝門部膽管癌的術(shù)前減黃采用何種方式更合理？

PTCD曾經(jīng)是國(guó)內(nèi)外首選的肝門部膽管癌減黃手段。但近年來(lái)，PTCD減黃的合理性備受質(zhì)疑，有學(xué)者認(rèn)為PTCD有增加腹膜種植和膽瘺的風(fēng)險(xiǎn)[15,16]；但該操作相關(guān)的膽道出血、膽瘺、門靜脈血栓等并發(fā)癥多在可控范圍。2019年由日本10家膽道外科中心參與的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，ERCP減黃已成為各中心首選的減黃術(shù)式[17]。國(guó)內(nèi)對(duì)于術(shù)前減黃的術(shù)式尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，爭(zhēng)議較大。

四、肝門部膽管癌血管侵犯應(yīng)如何評(píng)估？

肝門部膽管癌關(guān)于血管侵犯的描述及標(biāo)準(zhǔn)尚難統(tǒng)一。在Blumgart T分期中，血管侵犯的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是血管受壓、狹窄、包繞或阻塞；在國(guó)際膽管癌協(xié)作組分期中，血管侵犯的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是血管被腫瘤包繞超過(guò)180°；Fukamí等[18]提出的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是血管和腫瘤之間的低密度界面消失，血管和腫瘤界面的接觸長(zhǎng)度>11 mm，并進(jìn)一步指出術(shù)中血管侵犯的標(biāo)準(zhǔn)是肝動(dòng)脈和（或）門靜脈壁與病灶粘連且無(wú)法剝離[19]。但我們尚有困惑，若腫瘤僅侵犯肝動(dòng)脈鞘且可完成剝離，是否應(yīng)算作血管侵犯？受累動(dòng)脈鞘完整剝離后是否算作R0切除？此外，關(guān)于肝動(dòng)脈切除后是否需重建亦有爭(zhēng)議。有研究者認(rèn)為，單純肝動(dòng)脈切除不重建并不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，與動(dòng)脈切除重建組相比總體生存期顯示出差異[20]。但根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，少數(shù)未進(jìn)行動(dòng)脈重建的患者可發(fā)生肝膿腫、膽汁瘤并繼發(fā)慢性肝功能衰竭等，推薦技術(shù)條件允許時(shí)積極重建肝動(dòng)脈。

五、Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝門部膽管癌的切除范圍如何界定？

Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝門部膽管癌可能獲得根治的術(shù)式包括單純的肝外膽管切除、半肝切除、小范圍肝切除等。支持右半肝聯(lián)合尾狀葉切除者認(rèn)為，肝外段右肝管明顯短于左肝管，肝右動(dòng)脈鄰近肝總管易受侵犯，膽管癌易發(fā)生黏膜下浸潤(rùn)[21]。因此，右半肝聯(lián)合尾狀葉切除可獲得更高的R0切除率和5年生存率。鑒于該術(shù)式術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高，且術(shù)前常需充分減黃或附加門靜脈栓塞，準(zhǔn)備過(guò)程復(fù)雜，有學(xué)者認(rèn)為中肝葉部分切除，即類似于"泰姬陵"術(shù)式，亦可達(dá)到滿意療效，但其操作難度大、膽腸吻合復(fù)雜且耗時(shí)長(zhǎng)，是否值得推廣尚有待商榷。還有學(xué)者嘗試了左半肝切除+右肝動(dòng)脈重建的術(shù)式，與右半肝切除相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和3、5年累積生存率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。目前，各種術(shù)式孰優(yōu)孰劣尚待進(jìn)一步大樣本對(duì)照研究提供證據(jù)。

六、肝門部膽管癌的淋巴結(jié)清掃技術(shù)、范圍和數(shù)目應(yīng)如何選擇？

肝門部膽管癌的淋巴結(jié)清掃技術(shù)有動(dòng)脈鞘內(nèi)清掃和動(dòng)脈鞘外清掃，肝門部膽管癌具有嗜神經(jīng)性，合并神經(jīng)侵犯的患者明顯預(yù)后更差。神經(jīng)主要圍繞肝動(dòng)脈分布，門靜脈和膽管周圍分布相對(duì)較少。理論上講，動(dòng)脈鞘內(nèi)分離可完成更為徹底的神經(jīng)清掃，這也是本團(tuán)隊(duì)的外科常規(guī)操作。此外，鞘內(nèi)操作也利于辨認(rèn)血管走行。關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍的爭(zhēng)議從未停止，但回顧性研究結(jié)果未證實(shí)擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃可帶來(lái)生存獲益。第8版AJCC分期系統(tǒng)將淋巴結(jié)數(shù)目（n=4）作為區(qū)別N1和N2期的依據(jù)。但淋巴結(jié)的融合、延續(xù)是常態(tài)，且與淋巴結(jié)相連的周圍脂肪切面易被誤認(rèn)為是淋巴結(jié)，而淋巴結(jié)鏡下微轉(zhuǎn)移是否應(yīng)定義為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦無(wú)定論，臨床實(shí)踐中判斷淋巴結(jié)體積和數(shù)目有較大的觀察偏倚，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)配合病理科醫(yī)師完成淋巴結(jié)的分揀和標(biāo)記。

七、R0切除應(yīng)如何判定？

肝門部膽管癌外科治療以完成R0根治為首要目標(biāo)，然而R0切除應(yīng)如何判定尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。膽管上、下切緣送檢已是常規(guī)，但陰性膽管切緣并不完全代表R0根治，還應(yīng)重視腫瘤的環(huán)周切緣。肝門部膽管癌具有特殊的"六面體"結(jié)構(gòu)，應(yīng)全面評(píng)估肝總管、肝內(nèi)分支膽管、肝臟、肝動(dòng)脈、門靜脈、膽管周圍組織六個(gè)切除平面。事實(shí)上，環(huán)周切緣陽(yáng)性是R1切除最常見(jiàn)的原因[23]。其次，關(guān)于原位癌即高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變應(yīng)如何歸類亦有爭(zhēng)議。有多項(xiàng)大樣本研究將高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的切緣歸為R0切除，但也有研究結(jié)果顯示，在淋巴結(jié)陰性的早期肝門部膽管癌患者中，切緣為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組的5年復(fù)發(fā)率和生存率均高于切緣陰性組[24]。有趣的是，在術(shù)前診斷時(shí)，如病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變往往是根治性手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)性適應(yīng)證，若術(shù)后切緣的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變被視為R0切除，似有矛盾和不妥之處。此外，按照思維慣性，若術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查提示膽管切緣陽(yáng)性，條件允許時(shí)理應(yīng)再次切除直至陰性。然而，這一看似"常規(guī)"的操作近年來(lái)受到質(zhì)疑，以紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Jarnagin教授為代表的學(xué)者認(rèn)為，陽(yáng)性膽管切緣再次切除并不能改善預(yù)后[25]。

八、腹腔鏡和機(jī)器人技術(shù)用于肝門部膽管癌是否合理？

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外逐漸有學(xué)者嘗試腹腔鏡或機(jī)器人輔助下完成肝門部膽管癌手術(shù)，結(jié)果證實(shí)其技術(shù)上可行。但新術(shù)式的手術(shù)時(shí)間較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)明顯延長(zhǎng)、術(shù)中出血量增加、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)23.8%，其安全性和必要性存疑[26]。許多腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)的研究中不切除尾狀葉、常規(guī)行動(dòng)脈鞘外淋巴結(jié)摘除、獲取淋巴結(jié)數(shù)目相對(duì)較少，加之腹腔鏡腫瘤手術(shù)存在一些共性問(wèn)題，如Trocar轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、CO2氣腹條件下腹腔種植播散的風(fēng)險(xiǎn)等，尚無(wú)法確認(rèn)腹腔鏡和機(jī)器人技術(shù)根治性治療肝門部膽管癌的合理性。按照外科技術(shù)評(píng)價(jià)的IDEAL框架[27]，肝門部膽管癌的腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)尚處于"development"（2a期）的襁褓階段，距離"assessment"（3期）和"long-term study"（4期）尚有漫漫長(zhǎng)途，我們對(duì)其是否有探索價(jià)值持謹(jǐn)慎態(tài)度。

九、如何認(rèn)識(shí)肝移植治療肝門部膽管癌的合理性？

理論上講，肝移植可最大程度完成R0根治，但早年肝移植治療肝門部膽管癌的效果并不理想。直至2000年，梅奧診所的學(xué)者報(bào)告了肝移植聯(lián)合新輔助放化療治療合并原發(fā)性硬化性膽管炎的肝門部膽管癌，并優(yōu)化了移植標(biāo)準(zhǔn)（腫瘤最大徑<3 cm、無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），初步取得了滿意效果，進(jìn)而推動(dòng)了歐美各肝膽外科中心嘗試開(kāi)展，在爭(zhēng)議中前行。2018年美國(guó)的多中心回顧性數(shù)據(jù)顯示，肝移植和根治性切除相比，可提高肝門部膽管癌患者的5年生存率（64%比18%）[28]。盡管移植數(shù)據(jù)鼓舞人心，研究結(jié)果仍需慎重解讀。首先，移植術(shù)前完全確認(rèn)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非易事，無(wú)論是超聲內(nèi)鏡還是腹腔鏡下的細(xì)針穿刺活檢均靈敏度有限。其次，其手術(shù)切除組的5年生存率明顯低于許多中心的報(bào)道。第三，新輔助治療在其中是否起著關(guān)鍵作用尚不明確，但至少是重要的混雜因素。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放療敏感，放療后移植的血管相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。

十、肝門部膽管癌術(shù)后輔助治療應(yīng)如何進(jìn)行？

目前，肝門部膽管癌術(shù)后是否應(yīng)行輔助治療、治療方案如何均有爭(zhēng)議。在2019年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南中，依據(jù)BILCAP隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，推薦膽道腫瘤根治術(shù)后口服卡培他濱化療。值得關(guān)注的是，該試驗(yàn)在肝門部膽管癌患者的亞組分析中并無(wú)陽(yáng)性結(jié)果[29]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究比較了吉西他濱化療和隨訪觀察兩組肝門部膽管癌術(shù)后患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，無(wú)論膽管切緣是否陽(yáng)性、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后吉西他濱化療都不能改善生存[30]。事實(shí)上，多數(shù)藥物試驗(yàn)將肝門部膽管癌與其他類型膽道腫瘤混在一起，而肝門部膽管癌的亞組分析結(jié)果在多數(shù)情況下差強(qiáng)人意，尚不能明確肝門部膽管癌和其他部位的膽道腫瘤對(duì)藥物治療反應(yīng)是否有所差異。近期有多個(gè)Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗(yàn)將程序性死亡受體-1及其配體-1抑制劑、異檸檬酸脫氫酶-1抑制劑等用于不可切除或復(fù)發(fā)的膽管癌患者，并初顯成效[31]，但其作為肝門部膽管癌術(shù)后患者的輔助治療是否科學(xué)合理尚無(wú)法回答。

與其他腫瘤相比，肝門部膽管癌發(fā)病率較低，加之可切除比例低，患者入組招募難度大，臨床研究相對(duì)滯后。此外，不同的外科中心對(duì)上述的一系列基本問(wèn)題尚有認(rèn)知差異，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、操作技術(shù)和病理學(xué)檢查均難以同質(zhì)化，收集的相關(guān)數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性。既往資料多為小樣本、回顧性研究，加之許多研究設(shè)計(jì)的方法學(xué)存在一定缺陷，導(dǎo)致整體證據(jù)等級(jí)不足。目前，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組牽頭的多項(xiàng)膽道腫瘤前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究和真實(shí)世界注冊(cè)研究正在開(kāi)展，我們期待可以為未來(lái)膽道外科臨床研究提供樣板和規(guī)范，探索出一條中國(guó)特色研究之路，真正意義上利用我國(guó)患者資源的優(yōu)勢(shì)，在膽道外科的國(guó)際舞臺(tái)上發(fā)出中國(guó)之聲。

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