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搭配什么成分可以提高癌癥免疫治療的療效，一直是醫(yī)學(xué)界研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，包括搭配藥物，搭配保健品成分。最近，新的研究發(fā)現(xiàn)，搭配維生素E，可以提高PD-1/L1免疫治療的抗癌療效。 2022年4月14日，MD安德森癌癥中心余棣華教授團(tuán)隊(duì)在 Cancer Discovery 期刊發(fā)表了最新的研究論文。 研究團(tuán)隊(duì)將臨床記錄的回顧性分析與實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)合，發(fā)現(xiàn)維生素E直接結(jié)合并阻斷樹突狀細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)蛋白 SHP1，從而激活樹突狀細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗原呈遞并啟動(dòng) T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。 該研究提出了改善癌癥免疫治療的新方法，包括與維生素E的聯(lián)合治療，或直接靶向抑制樹突狀細(xì)胞的 SHP1。維生素E與免疫治療反應(yīng)的改善有關(guān) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來發(fā)展起來的一種癌癥免疫療法，被認(rèn)為是改變了癌癥治療格局的重大突破。MD安德森癌癥中心的 James Allison 也因?yàn)樵诿庖邫z查點(diǎn)療法領(lǐng)域的貢獻(xiàn)而獲得了2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可謂許多癌癥患者提供持久的治療反應(yīng)，但并非所有癌癥患者都能受益，因此，有必要了解患者產(chǎn)生不同反應(yīng)背后的原因，從而改善更多患者的預(yù)后。膳食補(bǔ)充劑被認(rèn)為可以增強(qiáng)免疫力，但人們對(duì)膳食補(bǔ)充劑對(duì)免疫治療活性的影響知之甚少。為了探索這種聯(lián)系，余棣華團(tuán)隊(duì)對(duì)在MD安德森癌癥中心接受免疫療法治療的癌癥患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比那些不服用維生素E或多種維生素的 的接受 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤患者，接受 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的同時(shí)服用維生素E的黑色素瘤患者的生存率更高。這一發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、結(jié)腸癌和腎癌患者的獨(dú)立混合隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。然而，在接受化療的同時(shí)服用維生素E卻沒有獲得相同的益處，這說明，維生素E的這種效果與化療無關(guān)。接下來，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，維生素E增強(qiáng)了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。但具有低水平腫瘤浸潤樹突狀細(xì)胞的小鼠沒有從維生素E中獲益，這說明維生素E的效果取決于腫瘤浸潤樹突狀細(xì)胞。他們?cè)隗w外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，維生素E能夠促進(jìn)樹突狀細(xì)胞活化，還可顯著增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖。對(duì)于EMT6乳腺癌荷瘤小鼠來說，使用維生素E治療時(shí)，腫瘤組織內(nèi)的樹突狀細(xì)胞浸潤增多，且表現(xiàn)出活化的特征，進(jìn)而增加了CD8+T淋巴細(xì)胞增殖。
維生素E以SCARB1-SHP1通路恢復(fù)樹突狀細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫活性 臨床研究數(shù)據(jù)也表明，黑色素瘤或膀胱癌患者體內(nèi)樹突狀細(xì)胞活化水平越高，ICT的療效就越好。既然維生素E活化樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞又與患者對(duì)ICT的響應(yīng)呈正相關(guān)。研究人員推測(cè)，維生素E通過激活樹突狀細(xì)胞來增強(qiáng)ICT功效。結(jié)果確實(shí)如此。其中，樹突狀細(xì)胞內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)分子SHP1正是解謎的關(guān)鍵點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，維生素E能夠依賴于SCARB1受體進(jìn)入樹突狀細(xì)胞，與SHP1結(jié)合，抑制其磷酸化水平。在抑制SHP1的活性后，樹突狀細(xì)胞功能恢復(fù)，抗原提呈功能增強(qiáng)，進(jìn)而有效激活T淋巴細(xì)胞。維生素E以SCARB1-SHP1通路恢復(fù)樹突狀細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫活性。總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)，維生素E通過阻斷樹突狀細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)SHP1分子，增強(qiáng)了樹突狀細(xì)胞的抗原提呈功能，從而激發(fā)T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，改善免疫檢查點(diǎn)療法的治療效果。抗腫瘤免疫反應(yīng)包含多個(gè)環(huán)節(jié)，其中，抗原呈遞相當(dāng)于“提供情報(bào)”，對(duì)于后續(xù)免疫細(xì)胞的激活有著至關(guān)重要的作用。該研究揭示了調(diào)控SHP1檢查點(diǎn)分子在激活抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用，靶向SHP1或許是活化樹突狀細(xì)胞，改善免疫檢查點(diǎn)療法的潛在靶點(diǎn)。維生素E可直接用于抑制SHP1，其作為廣泛使用的膳食補(bǔ)充劑，具有一定的安全性，可用于后續(xù)的臨床推廣。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，長期補(bǔ)充抗氧化劑維生素E促進(jìn)KRAS基因驅(qū)動(dòng)的肺癌轉(zhuǎn)移[5]。當(dāng)然了，由于癌癥類型不同，各病患體質(zhì)不一，維生素E的構(gòu)型各異，補(bǔ)充維生素E還是要謹(jǐn)遵醫(yī)囑，才能獲得更好的效果。如果能進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，仔細(xì)控制維生素E的劑量和其他外部混雜因素，前瞻性地測(cè)試維生素E與ICT和/或其他免疫誘導(dǎo)療法相結(jié)合的療效，將維生素E聯(lián)合療法推廣至臨床，那簡(jiǎn)直不要太棒。
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