人類在探究生命起點(diǎn)上邁出了重要的一步。6 月 21 日，清華大學(xué)丁勝團(tuán)隊(duì)表示首次發(fā)現(xiàn)了全能干細(xì)胞體外定向誘導(dǎo)以及穩(wěn)定培養(yǎng)的全新小分子化合物組合。在研究中，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選確定了一個(gè) 3 種化合物的組合 ——TAW 雞尾酒藥物組合，并使用這些化合物組合將小鼠的多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為全能干細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)把誘導(dǎo)分化出的全能干細(xì)胞稱之為 ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞），研究發(fā)現(xiàn)，這類細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組水平上都類似于小鼠的全能 2 細(xì)胞胚胎期細(xì)胞（2C-embryo stage cells）。值得一提的是，研究人員能夠在實(shí)驗(yàn)室中保持誘導(dǎo)所產(chǎn)生細(xì)胞的全能性，包括胚內(nèi)和胚外的分化潛力，這為后續(xù)實(shí)現(xiàn)構(gòu)建生命的研究提供一個(gè)穩(wěn)定的系統(tǒng)。相關(guān)研究已發(fā)表在 Nature 期刊上，不過(guò)目前該文章為未修訂版本，還未最終出版。官方通稿中指出，這項(xiàng)研究標(biāo)志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域開(kāi)啟。“通常除全能干細(xì)胞，沒(méi)有任何其他干細(xì)胞有可能獨(dú)立形成生命。為了更好地研究和控制全能干細(xì)胞，我們建立了一個(gè)能夠誘導(dǎo)并維持這些細(xì)胞的系統(tǒng)，并采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確認(rèn)全能干細(xì)胞身份。” 論文通訊作者丁勝教授說(shuō)。圖 | 本研究主要參與者，第一排中間為丁勝教授（來(lái)源：清華大學(xué)藥學(xué)院微信公眾號(hào)）丁勝現(xiàn)在是清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)，也是該學(xué)院的創(chuàng)始院長(zhǎng)、拜耳特聘教授，在利用化學(xué)方式研究干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域造詣?lì)H深。他的研究重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)和鑒定可調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能的小分子化合物，包括揭示干細(xì)胞自我更新和多能性的機(jī)理，誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞定向分化，以及開(kāi)發(fā)藥物發(fā)現(xiàn)新技術(shù)等。同時(shí)，丁勝還是多家生物技術(shù)公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，包括近期獲 1.8 億美元初始融資的加州抗衰老初創(chuàng)公司 Retro Biosciences。“基于胚胎發(fā)育早期的組學(xué)分析，全能性的表征如何界定？丁勝教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)組學(xué)的分析闡明了這種全新方法可以特異性表達(dá)幾乎完整的全能基因，同時(shí)完全沉默的全能基因?！?睿健醫(yī)藥創(chuàng)始人魏君博士說(shuō)。歷時(shí) 6 年，發(fā)現(xiàn)新型 “雞尾酒組合”，可實(shí)現(xiàn)全能干細(xì)胞定向分化、穩(wěn)定培養(yǎng)
丁勝實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)目標(biāo)就是探究生命起點(diǎn)問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的主要方式是通過(guò)開(kāi)發(fā)全新小分子化合物調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能。就像一棵樹(shù)是從一粒種子開(kāi)始，哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育也有自己的起點(diǎn)，即 “種子細(xì)胞”。哺乳動(dòng)物幾乎所有的細(xì)胞和組織類都是由干細(xì)胞分化而來(lái)，干細(xì)胞是生命體發(fā)育最為關(guān)鍵的 “種子細(xì)胞”。按照分化潛能，干細(xì)胞可以被分化全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞。全能干細(xì)胞具有無(wú)限分化潛能，能夠分化發(fā)育成各種組織器官，且具有形成完整個(gè)體的分化潛能；多能干細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，不過(guò)失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力，發(fā)育潛能有一定限制。理論上講，全能干細(xì)胞是最佳的種子細(xì)胞，能夠發(fā)育出人體所有的細(xì)胞類型和組織。不過(guò)，全能干細(xì)胞的獲取并非易事。以小鼠為例，只有受精卵及 2 細(xì)胞胚胎具有全能性，而人體是從受精卵到 8 細(xì)胞胚胎過(guò)程中的細(xì)胞具有全能性。隨著細(xì)胞的繼續(xù)發(fā)育，干細(xì)胞的發(fā)育潛能逐漸受限。因此，需要開(kāi)發(fā)出新方式在體外誘導(dǎo)分化出全能干細(xì)胞并使其穩(wěn)定傳代。丁勝在利用化學(xué)誘導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)上有 20 多年研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，自 2015 年以來(lái)，他開(kāi)始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)尋找可以將多能干細(xì)胞重編程為全能干細(xì)胞的小分子組合。通過(guò)對(duì)數(shù)千個(gè)小分子組合的篩選和多輪分析，最終確定了一個(gè) 3 種小分子化合物組合可以能夠?qū)⑿∈蟮亩嗄芨杉?xì)胞轉(zhuǎn)化為全能干細(xì)胞（ciTotiSCs）。他們將這一新化合物組合稱之為 TAW 雞尾酒藥物組合，包括 TTNPB、1-Azakenpaulllone 和 WS6 三種小分子。丁勝在通稿中也表示，TAW 雞尾酒藥物組合中的每一個(gè)分子都是一個(gè)已知可調(diào)節(jié)特定細(xì)胞命運(yùn)的分子，本研究的一個(gè)突破就在于發(fā)現(xiàn)了這三個(gè)分子在誘導(dǎo)全能干細(xì)胞中的聯(lián)合作用。然后，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了 TAW 雞尾酒藥物組合所誘導(dǎo)細(xì)胞的全能性和非多能性進(jìn)行了嚴(yán)格的分子和功能分析，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)分化的細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平符合全能干細(xì)胞的分子測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。他們發(fā)現(xiàn)通常在全能干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的數(shù)百個(gè)關(guān)鍵基因在 ciTotiSCs 中處于激活狀態(tài)，而與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因在 ciTotiSCs 中處于沉默狀態(tài)。緊接著，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了 ciTotiSCs 的全能性，他們分別在體內(nèi)（注射到小鼠早期胚胎中）和體外測(cè)試了 ciTotiSCs 的分化潛力。研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞在體外培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出真正全能干細(xì)胞的特點(diǎn)，且在體內(nèi)分化出了胚內(nèi)和胚外譜系，功能類似于具有全能性的卵裂球。這些譜系具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能干細(xì)胞的典型特征，而多能細(xì)胞只能發(fā)育成胎兒。接下來(lái)，在特殊培養(yǎng)環(huán)境中培養(yǎng) ciTotiSCs 時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些新生細(xì)胞也表現(xiàn)出了類型的全能性。這一結(jié)果表明，利用 TAW 雞尾酒藥物組合誘導(dǎo)的 ciTotiSCs 在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中可以保持全能性，并在體外建立起一個(gè)穩(wěn)定的培養(yǎng)體系。如何在體外維持全能干細(xì)胞的自我更新和穩(wěn)定傳代是目前獲取全能干細(xì)胞最主要的一個(gè)難點(diǎn)。在多種模式動(dòng)物中，全能干細(xì)胞往往瞬時(shí)存在，難以在體外維持穩(wěn)態(tài)。“為理解生命過(guò)程和疾病治療提供新思路”近半年來(lái)，干細(xì)胞領(lǐng)域迎來(lái)了多項(xiàng)重要進(jìn)展。今年 3 月，中國(guó)科學(xué)院和深圳華大生命科學(xué)研究院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)宣布找到了一種 “雞尾酒” 重編程方法即化合物組合 e4CL，能夠讓人多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為 8 細(xì)胞期胚胎樣細(xì)胞。官方宣稱，這是目前全球體外培養(yǎng)的 “最年輕” 的人類細(xì)胞，也是科學(xué)家首次真正意義上將人多能干細(xì)胞 “轉(zhuǎn)化” 為全能性胚胎細(xì)胞。今年 4 月，北大鄧宏魁團(tuán)隊(duì)通過(guò)純化學(xué)誘導(dǎo)的方式（4 個(gè)小分子化合物）將人成體細(xì)胞分化為多能干細(xì)胞。據(jù)悉，這也是該團(tuán)首次在國(guó)際上報(bào)道使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞的案例。這兩項(xiàng)研究為細(xì)胞治療、器官移植等未來(lái)再生醫(yī)學(xué)治療重大疾病帶來(lái)了新的可能。5 月，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)利用一組小分子化合物構(gòu)建了一種可以培養(yǎng)新型全能干細(xì)胞的環(huán)境，這種培養(yǎng)條件能夠在體外支持小鼠二細(xì)胞胚胎以及擴(kuò)展型多能干細(xì)胞（EPS 細(xì)胞）直接分化成全能潛能干細(xì)胞（TPS 細(xì)胞）。這種方式為在體外完全捕獲全能干細(xì)胞提供了一種新思路，同時(shí)也為在不同物種中維持全能干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)提供了可行的方式。在最新的這項(xiàng)研究中，丁勝團(tuán)隊(duì)通過(guò)一種新型的小分子化合物組合定向分化出了真正意義上的全能干細(xì)胞，這些全能干細(xì)胞同時(shí)具有胚內(nèi)和胚外的分化潛力，同時(shí)還實(shí)現(xiàn)了全能干細(xì)胞的穩(wěn)定傳代。“發(fā)育過(guò)程中重要階段細(xì)胞的捕獲和穩(wěn)態(tài)的維持是研究生命基礎(chǔ)的的重點(diǎn)，這對(duì)了解人類自己的生命過(guò)程會(huì)有極大的貢獻(xiàn)，同時(shí)也能夠?yàn)楹芏嗉膊〉闹委熖峁┮恍┬碌乃悸贰！?strong style="margin: 0px;padding: 0px;max-width: 100%;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;color: rgb(14, 23, 50);font-family: PingFangSC-Light;font-size: 16px;font-style: normal;font-variant-ligatures: normal;font-variant-caps: normal;letter-spacing: 1px;orphans: 2;text-align: left;text-indent: 0px;text-transform: none;white-space: normal;widows: 2;word-spacing: 0px;-webkit-text-stroke-width: 0px;caret-color: rgb(89, 89, 89);background-color: rgb(255, 255, 255);text-decoration-thickness: initial;text-decoration-style: initial;text-decoration-color: initial;outline: 0px;visibility: visible;">魏君說(shuō)。丁勝團(tuán)隊(duì)在論文中指出，這項(xiàng)研究證明了用非生殖細(xì)胞體外分化獲得全能干細(xì)胞的可行性，并為更好地調(diào)控和理解哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中初始細(xì)胞命運(yùn)的決定提出了細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，也有助于有關(guān)生命起源的基本問(wèn)題。有媒體表示，這項(xiàng)研究為創(chuàng)造個(gè)體生命甚至加速不同物種的進(jìn)化創(chuàng)造了可能。1.https://www./articles/s41586-022-04967-9
2.https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g
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