今天和大家分享的內(nèi)容是彌漫性囊性肺疾?。―iffuse Cystic Lung Diseases，DCLD）的診斷思路。我們對(duì)間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的分類非常熟悉，包括已知原因的和特發(fā)性的多種疾病，其中有一類就是彌漫性囊性肺疾?。―CLD），它總會(huì)引起一些困惑，因?yàn)椴∫驈?fù)雜，很多為罕見病，診斷手段有限，經(jīng)常需要病理來診斷，給臨床工作帶來了挑戰(zhàn)。

在DCLD的諸多病因中，我們需要重點(diǎn)關(guān)注這些相對(duì)常見的病因——淋巴管肌瘤?。↙AM）、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）、Birt-Hogg-Dubé綜合征（BHD）、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）、干燥綜合征（SS）、淀粉樣變性、輕鏈沉積……

在疾病分類中，對(duì)臨床醫(yī)生來講，我們把它分成「相對(duì)常見的」和「相對(duì)不常見的」非常重要，因?yàn)榭紤]診斷時(shí)，一般都是從常見病開始考慮。北京協(xié)和醫(yī)院門診發(fā)現(xiàn)彌漫性囊性肺疾病（DCLD）的原因除了淋巴管肌瘤?。ㄉl(fā)或TSC相關(guān)）最常見之外，還包括BHD、SS、漿細(xì)胞?。ㄝp鏈沉積、淀粉樣變）、PLCH、腫瘤等等。

DLCD的病因分類表可以給大家一些印象，就是「DCLD的病因雖然有很多，但相對(duì)常見的病因還是很集中的」，文獻(xiàn)上提出過多種鑒別診斷步驟，根據(jù)我們自己的體會(huì)，「以相對(duì)常見的病因著手」效率會(huì)更高，所以接下來我在診斷思路上做一些提示。

獲得正確診斷的7個(gè)步驟：1、對(duì)表現(xiàn)為肺部彌漫性囊性改變的疾病有基本了解（多為罕見?。?、臨床病史和查體的全面采集；3、從影像學(xué)特征尋找診斷線索；4、實(shí)驗(yàn)室檢查；5、基因檢查；6、病理檢查；7、病因不明繼續(xù)隨訪。

一、臨床病史和查體的全面采集

首先，從病史和查體的角度來講，大概有5個(gè)問題應(yīng)該是比較關(guān)注的。第一，性別，有些病只發(fā)生在某些特定性別的患者上，比如說男性LAM患者非常罕見，雖不能說完全沒有，但是概率很低；第二，有吸煙史的患者需要考慮PLCH、煙草相關(guān)ILD；其次，還要關(guān)注家族史，如遺傳性疾病、BHD、結(jié)節(jié)性硬化癥、Marfan綜合征。

另外，有些疾病有特征性的臨床表現(xiàn)，這些特征性表現(xiàn)不僅帶來診斷思路，甚至可以幫助確定診斷，如LAM的乳糜胸、LAM和TSC均可出現(xiàn)腎AML；PLCH中的尿崩癥；SS中的口眼干燥癥等。

還有肺外表現(xiàn)，我們呼吸科一定要注意病史和查體的完整性，很多肺外的臨床表現(xiàn)能夠幫助我們?cè)\斷，如結(jié)節(jié)性硬化癥和BHD均可累及皮膚和腎（見下圖）。

圖：結(jié)節(jié)性硬化癥患者的皮膚改變

圖：BHD的皮膚表現(xiàn)

當(dāng)我們有了診斷一個(gè)結(jié)節(jié)性硬化癥患者的經(jīng)歷后，下次就不會(huì)漏掉，因?yàn)榛颊叩姆瓮獗憩F(xiàn)多種多樣，包括癲癇、面部結(jié)節(jié)、腎AML等，全身都可以受累，不但表現(xiàn)多，而且具有特征性。BHD的皮膚病變?cè)谳p的時(shí)候容易漏掉，但TSC因?yàn)楸憩F(xiàn)多樣，即使沒有注意到皮膚，也不大會(huì)漏診TSC。

乳糜胸、腎AML、結(jié)節(jié)性硬化癥等均為L(zhǎng)AM診斷重要支持依據(jù)，已列入診斷標(biāo)準(zhǔn)。

這些病史和查體的注意事項(xiàng)能夠?yàn)槲覀兲峁┮粋€(gè)診斷方向，如果患者有家族史或懷疑遺傳性疾病，那后續(xù)需要考慮做基因檢查。

二、通過影像學(xué)特點(diǎn)提示鑒別診斷方向

很多疾病通過影像學(xué)比較不容易診斷，但如果病變反映的是典型的臨床改變，它就能幫助我們獲得診斷方向，這就涉及到囊性病變的分布、形態(tài)、大小、有沒有結(jié)節(jié)。

比如淋巴管肌瘤?。↙AM），下圖是典型影像，呈現(xiàn)彌漫性的薄壁囊腫，病變分布得非常均勻、大小相似：

還可能合并一些肺外表現(xiàn)（如可能會(huì)有腦部的改變），但無(wú)論有沒有結(jié)節(jié)性硬化癥、是散發(fā)的還是遺傳的，患者都有可能出現(xiàn)有腎臟病變，這點(diǎn)需要注意。

圖：淋巴管肌瘤病，TSC相關(guān)（結(jié)節(jié)性硬化癥，一種多系統(tǒng)表現(xiàn)的腫瘤性遺傳?。?/span>

肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（PLCH）要注意囊和結(jié)節(jié)的特征，它囊性病變的囊壁相對(duì)較厚，還可能看到一些結(jié)節(jié)，所以我們?nèi)绻吹讲灰?guī)則的、囊壁稍厚、有結(jié)節(jié)的、分布在中上肺的就一定要注意鑒別PLCH。下面兩張影像分別提示我們要注意囊和結(jié)節(jié)、注意區(qū)域分布。

圖：PLCH患者的影像，注意囊和結(jié)節(jié)

圖：PLCH患者的影像，注意區(qū)域分布

BHD的囊往往會(huì)出現(xiàn)比較巨大的泡、有些不規(guī)則，靠近下肺和縱膈的情況比較多。

下圖也是一個(gè)BHD病例，表現(xiàn)為肺部囊性病變+腎臟腫瘤+皮膚異常，提示我們一定鑒別TSC和BHD、要注意肺外表現(xiàn)。

圖：BHD，腎透明細(xì)胞癌

干燥綜合征（SS）是不太容易鑒別診斷的，臨床上因?yàn)楦稍锞C合征引起肺部囊性改變的情況比較多，注意具有多種病理類型。

圖：干燥綜合征患者LIP + 淀粉樣變

除了罕見病之外，常見病也經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)彌漫性囊性病變的表現(xiàn)，如支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、肺氣腫等疾病都可能出現(xiàn)，這也是我們需要注意的，但一般來講，這些常見病非常容易診斷，一般不構(gòu)成鑒別診斷的困惑。

圖：A-LIP、B-IPF、C-支擴(kuò)、D-肺氣腫、E-肺氣腫、F-肺癌

總而言之，在影像學(xué)上，可以著重觀察患者是否符合淋巴管肌瘤病、BHD、PLCH的特征，這樣可以通過影像學(xué)特點(diǎn)來提示鑒別診斷方向。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

有4點(diǎn)要注意，1、以篩查干燥綜合征為重點(diǎn)的抗核抗體，包括SSA/SSB；2、以篩查淀粉樣變、輕鏈沉積為主的輕鏈蛋白；3、VEGF-D是LAM診斷指標(biāo)。4、進(jìn)行BHD、TSC等遺傳病的基因檢查。

對(duì)于淋巴管肌瘤病來講，血管內(nèi)皮增長(zhǎng)因子-D（VEGF-D）已列為其診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過不同的實(shí)驗(yàn)診斷方法能夠幫助到我們臨床獲得診斷。[1]

這是實(shí)驗(yàn)室檢查注意點(diǎn)：

四、病理檢查

1、TBLB很常用，在診斷淋巴管肌瘤病、PLCH時(shí)診斷率高，2、進(jìn)行冷凍肺活檢前需要評(píng)估氣胸風(fēng)險(xiǎn)，3、在進(jìn)行VATS即胸腔鏡前，要先考慮TBLB，對(duì)于淋巴管肌瘤病來講，TBLB的陽(yáng)性率較高，達(dá)到60%。4、肺外病理對(duì)診斷也非常有幫助。

實(shí)際上，在我們所有的彌漫性肺疾病中，我覺得TBLB診斷ALM的陽(yáng)性率是最高的。我們分析了關(guān)于TBLB的診斷情況，總體來說，取3~4塊標(biāo)本就可以。

淋巴管肌瘤病的病理特征是肺部囊性改變、LAM細(xì)胞腫瘤樣增生，免疫組化：HMB45, SMA, ER, PR；分子特征：TSC2突變。

病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，但不是所有DCLD診斷必須有病理，淋巴管肌瘤病，TSC，BHD等很多情況可根據(jù)臨床證據(jù)確定診斷。

五、DCLD的鑒別診斷思路

我們有一篇綜述在2016年發(fā)表，對(duì)目前來講依然還是非常有參考價(jià)值。

剛才提到的幾個(gè)方面，包括癥狀、影像、實(shí)驗(yàn)室、病理能夠幫助大部分患者獲得比較好的診斷。我們的思路和以前的鑒別診斷有些不同的地方，就是著重「以常見病因?yàn)榛A(chǔ)，重點(diǎn)關(guān)注淋巴管肌瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、BHD、SS、PLCH這5個(gè)疾病」，重點(diǎn)了解這些疾病后能夠解決臨床大多數(shù)彌漫性囊性病變的診斷。[2]

我們重點(diǎn)看看淋巴管肌瘤病診斷中一些關(guān)鍵的地方，比如女性、罕見病、肺部彌漫囊性，容易發(fā)生氣胸、乳糜胸、腎血管肌脂瘤(錯(cuò)構(gòu)瘤)(AML)、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）等等，這些都是我們發(fā)現(xiàn)一些臨床特征時(shí)需要引起關(guān)注的地方。再次強(qiáng)調(diào)，在LAM的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017ATS/JRS）中，病理并非必備標(biāo)準(zhǔn)，可以根據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)確定診斷。

LAM確診標(biāo)準(zhǔn)：符合LAM的臨床病史和肺部CT特征；同時(shí)具備以下一個(gè)或多個(gè)特征。

（1）結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）；

（2）腎血管肌脂瘤（AML）；

（3）乳糜胸或乳糜腹水；

（4）淋巴管肌瘤；（5）

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D (VEGF-D) 大于等于800 pg/ml；

（6）漿膜腔積液或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)LAM細(xì)胞或LAM細(xì)胞簇；

（7）組織病理證實(shí)為L(zhǎng)AM（肺、腹膜后、或盆腔腫瘤）。

TSC的肺部受累可以表現(xiàn)為L(zhǎng)AM，這也是我們臨床需要關(guān)注的，所以當(dāng)診斷了患者LAM之后，也需要再進(jìn)一步看看有沒有TSC的臨床表現(xiàn)。TSC是一種多系統(tǒng)遺傳性、腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，除了LAM，還包括室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤 （SEGA）、面部血管纖維瘤、腎血管肌脂瘤 (AML)等。

最后，了解一下Birt-Hogg-Dube綜合征（BHD)。肺部囊性病變出現(xiàn)于90%的BHD患者（常具有氣胸和/或家族史），是一種常染色體顯性遺傳疾病，多有家族史，通過FLCN基因突變能夠明確診斷，也可伴有皮膚和腎臟腫瘤，需要仔細(xì)查看。

BHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：

以上就是我們要和大家分享的內(nèi)容，總之，彌漫性囊性病變?cè)谂R床上經(jīng)常能遇到，我們?cè)阼b別診斷的時(shí)候要多思考一些可能性，尤其是一些相對(duì)常見的病因。

參考文獻(xiàn)

[1]Xu KF, et al. Resp Med 2013:107

[2]Orphanet J Rare Dis 2021, 16:272

[3]Lancet Oncology 2009: 10: 1199

專家介紹

徐凱峰

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥科副主任、教授、博士生導(dǎo)師。主要研究領(lǐng)域：（1）罕見疾病，如淋巴管肌瘤?。↙AM）、肺泡蛋白沉積癥（PAP）、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）、囊性纖維化等；（2）空氣污染與慢性呼吸疾?。ㄏ?、慢阻肺）；（3）呼吸慢病管理與康復(fù)，等。中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)呼吸病康復(fù)慢阻肺分會(huì)主任委員；中國(guó)罕見病聯(lián)盟呼吸病學(xué)分會(huì)主任委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)淋巴疾病專家委員會(huì)副主任委員。

本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理自中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)第七屆呼吸疾病預(yù)防與控制學(xué)術(shù)會(huì)議，感謝徐凱峰教授的審閱修改！

本文完

責(zé)編：Jerry