該病例為一例IVB期肺腺癌患者，此前擬使用安羅替尼聯(lián)合化療治療，但患者使用安羅替尼后出現(xiàn)呼吸困難（后證實(shí)為安羅替尼誘發(fā)的心力衰竭），無(wú)法再耐受化療。患者二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)提示MET基因拷貝數(shù)增加，熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)進(jìn)一步驗(yàn)證為MET局部擴(kuò)增。隨后患者停用之前安羅替尼，接受MET抑制劑賽沃替尼治療，治療后快速起效，骨痛較前明顯減輕，呼吸困難已明顯緩解，生活完全自理，5天后出院。隨訪(fǎng)至今，該病例已用藥7月余，仍在持續(xù)獲益中。該病例由江蘇省人民醫(yī)院查王健教授提供，并邀請(qǐng)江蘇省人民醫(yī)院蘇梅教授點(diǎn)評(píng)。

MET基因變異可能導(dǎo)致c-MET蛋白無(wú)法正常降解、過(guò)度激活或過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致MET通路的異常激活。MET基因變異的主要方式包括MET 14外顯子跳躍性突變、MET基因擴(kuò)增、MET激酶域突變以及MET基因融合^[1]。其中MET基因擴(kuò)增包括原發(fā)擴(kuò)增和繼發(fā)/共驅(qū)動(dòng)擴(kuò)增，一般來(lái)說(shuō)，MET擴(kuò)增程度越高，合并其他突變比例越低，驅(qū)動(dòng)性就越高^[2]。

迄今，已有多種平臺(tái)用于MET基因拷貝數(shù)檢測(cè)，以評(píng)估MET狀態(tài)。FISH是檢測(cè)MET擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)方法，能夠區(qū)分出局部擴(kuò)增和多倍體；NGS可同時(shí)檢測(cè)MET突變和融合等其他變異，且能實(shí)現(xiàn)多基因共檢，但可能遺漏 MET多體^[3]。NGS檢測(cè)到的MET拷貝數(shù)增加是否等同于經(jīng)典意義上的MET擴(kuò)增，尚無(wú)定論。

MET基因拷貝數(shù)為連續(xù)的變量，所以其陽(yáng)性閾值的設(shè)定將影響發(fā)生頻率、與其他基因亞型的重疊率，以及作為MET抑制劑療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的能力。如果以FISH法檢測(cè)MET變異，則把GCN≥5定義為MET擴(kuò)增，同時(shí)如MET/CEP7比值<2則被定義為MET多體；如MET/CEP≥2則被定義為MET局部擴(kuò)增^[4]。

本病例中患者NGS檢測(cè)提示有MET擴(kuò)增CNV值在4.52倍。為了進(jìn)一步確定是否為MET擴(kuò)增及MET的擴(kuò)增程度，病理科會(huì)診后為患者行FISH驗(yàn)證，F(xiàn)ISH 提示MET/CSP7>2.2，屬于局部擴(kuò)增，推測(cè)患者能從MET抑制劑治療中獲益。

在既往多項(xiàng)的MET擴(kuò)增的臨床研究中，入組條件均為經(jīng)FISH證實(shí)的MET擴(kuò)增。并且MET擴(kuò)增的程度越高，患者接受MET抑制劑治療后的應(yīng)答率就越高^[5-8]。

賽沃替尼是一種口服的高選擇性小分子MET-TKI，臨床研究證實(shí)賽沃替尼在MET擴(kuò)增患者中具有較好的抗腫瘤活性^[9-10]。TATTON研究顯示，對(duì)于EGFR-TKI治療后繼發(fā)MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼方案具有良好、持久的療效^[11]。因此，患者后續(xù)選用了賽沃替尼的治療方案。5天后患者病情就出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)較輕。目前患者仍維持賽沃替尼治療，至今獲益已7月余，并持續(xù)獲益。

目前，NSCLC靶向治療已經(jīng)進(jìn)入規(guī)范化階段，隨著針對(duì)可用藥的靶基因研究的不斷深入，MET驅(qū)動(dòng)基因變異備受關(guān)注。2022版《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》^[12]推薦NSCLC患者接受MET擴(kuò)增檢測(cè)，為患者的精準(zhǔn)治療提供指導(dǎo)，進(jìn)而指導(dǎo)患者接受MET抑制劑靶向治療。

臨床中，為了更好地判斷MET拷貝數(shù)的詳細(xì)情況，僅用NGS檢測(cè)是不夠的。《二代測(cè)序技術(shù)在NSCLC中的臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2020版）》^[13]指出，NGS在某些變異類(lèi)型如拷貝數(shù)擴(kuò)增的檢測(cè)方面存在一定的局限性。對(duì)于NGS方法可能無(wú)法準(zhǔn)確檢出的部分基因變異，應(yīng)考慮采用可靠的單基因檢測(cè)方法對(duì)NGS檢出的變異進(jìn)行驗(yàn)證。

本例患者前期經(jīng)過(guò)NGS檢測(cè)后，又追加了FISH檢測(cè)，更加詳細(xì)地對(duì)MET拷貝數(shù)進(jìn)行了檢測(cè)，為下一步的精準(zhǔn)治療打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，后續(xù)MET抑制劑賽沃替尼的應(yīng)用為患者帶來(lái)了快速緩解。該病例的治療過(guò)程提示，對(duì)于MET擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性NSCLC轉(zhuǎn)移患者，賽沃替尼可作為臨床治療的優(yōu)先選擇。

精準(zhǔn)治療時(shí)代，精準(zhǔn)檢測(cè)是精準(zhǔn)治療的前提，隨著肺癌精準(zhǔn)治療的時(shí)代發(fā)展，MET擴(kuò)增在指導(dǎo)治療、評(píng)估療效和判斷預(yù)后等方面將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。未來(lái)，希望越來(lái)越多像賽沃替尼一樣高效的靶向藥物能夠投入臨床使用，為我國(guó)肺癌患者帶來(lái)更多獲益和治療選擇。此外，相信新的抑制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用也必將使更多患者受益。

病例提供專(zhuān)家簡(jiǎn)介

查王健 醫(yī)師

男，醫(yī)學(xué)博士、副主任醫(yī)師。長(zhǎng)期從事肺癌、肺部感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病及間質(zhì)性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的臨床診療工作，尤其擅長(zhǎng)肺部影像診斷、肺部疑難病、氣管鏡下常規(guī)檢查及介入治療。2009年曾赴英國(guó)皇家學(xué)院國(guó)立心肺研究所研修，在scientific reports, PLOS one，Allergy, Asthma & Immunology Research及中華結(jié)核和呼吸雜志等雜志上發(fā)表論著多篇。