一次注射，長(zhǎng)期有效，諾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的LNP遞送的體內(nèi)CRISPR療法最新臨床數(shù)據(jù)給力

子孫滿堂康復(fù)師 2022-06-27 發(fā)布于黑龍江

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來源：生物世界 2022-06-27 10:23

2022年6月24日，Intellia 和再生元公布了 NTLA-2001 療法的最新1期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，效果積極，單次給藥后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅度在長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月時(shí)間里能夠穩(wěn)定持續(xù)。

2021年6月26日，Intellia Therapeutics 在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)論文。這是首個(gè)體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果，大大擴(kuò)展了 CRISPR 基因編輯療法的應(yīng)用范圍，直接注射 CRISPR 組份即可在體內(nèi)進(jìn)行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開辟了新的途徑，被譽(yù)為“開啟了醫(yī)學(xué)新時(shí)代”。

該療法編號(hào)為 NTLA-2001，由 CRISPR 基因編輯技術(shù)奠基人、諾獎(jiǎng)得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的 Intellia Therapeutics 和再生元公司合作開發(fā)。用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR），AATR 是一種危及生命的嚴(yán)重罕見遺傳疾病，據(jù)估計(jì)，全球大約有5萬名患者，該疾病的特征是錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白神經(jīng)和心臟等組織中積累。

NTLA-2001 療法，通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體，將攜帶靶向致病基因 TTR 基因的 sgRNA 和優(yōu)化的 spCas9 蛋白的 mRNA 序列，遞送至肝臟。

1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在6名接受治療的患者中（3名患者接受0.1mg/kg劑量，3例患者接受0.3mg/kg劑量）。接受治療28天后，兩種不同劑量的患者血清中 TTR 蛋白水平分別平均下降52%和87%，且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2022年6月24日，Intellia 和再生元公布了 NTLA-2001 療法的最新1期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，效果積極，單次給藥后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅度在長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月時(shí)間里能夠穩(wěn)定持續(xù)。

主要結(jié)果如下：

1、患者血清中 TTR 蛋白水平的降低在4組不同給藥劑量組中均持續(xù)保持，低劑量組（0.1mg/kg和0.3mg/kg組）的隨訪時(shí)間達(dá)到了12個(gè)月，高劑量組（0.7mg/kg和1.0mg/kg組）的隨訪期達(dá)到了6個(gè)月。

2、1.0mg/kg劑量組，給藥治療后第28天血清 TTR 蛋白水平平均降低93%，最高降低98%，效果在隨訪的6-9個(gè)月時(shí)間里得以保持。

此次報(bào)告的是針對(duì)15名患有遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病變（ATTRv-PN）的患者的擴(kuò)展隨訪數(shù)據(jù)，這些患者在第一部分試驗(yàn)中分為四個(gè)劑量組：0.1mg/kg組（3人）、0.3mg/kg組（3人）、0.7mg/kg組（3人）、01.0mg/kg組（6人）。

在最高劑量組（1.0mg/kg）中，6名接受治療的患者在第28天平均血清 TTR 蛋白水平降低93%，最多降低98%。且在隨訪的6-9個(gè)月（3人隨訪時(shí)間達(dá)6個(gè)月，3人隨訪時(shí)間達(dá)9個(gè)月）中，這一降低水平得以保持，平均降低幅度為93%。

在0.7mg/kg劑量組中，第28天觀察到的86%的平均血清 TTR 蛋白降低幅度也在隨訪的6個(gè)月里得以保持。

此外，在0.1mg/kg和0.3mg/kg組中，患者隨訪時(shí)間已達(dá)到12個(gè)月，血清 TTR 蛋白的降低幅度同樣得以保持。值得注意的是，0.3mg/kg組的患者在12個(gè)月時(shí)平均血清 TTR 降低了89%。

在所有4個(gè)劑量組中，NTLA-2001 療法在整個(gè)隨訪期間（中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月）通常耐受性良好。大多數(shù)不良事件為輕微型，73%（n=11）的患者報(bào)告最大不良事件嚴(yán)重程度為1級(jí)。在1.0mg/kg劑量組中，有1名伴有胃輕癱綜合征病史的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重嘔吐的3級(jí)不良事件。最常見的不良事件包括頭痛、輸液相關(guān)反應(yīng)、背痛、皮疹和惡心，且所有不良事件均在沒有后遺癥的情況下得以解決。

以上這些數(shù)據(jù)與藥代動(dòng)力學(xué)建模和模擬數(shù)據(jù)相結(jié)合，支持在第二部分試驗(yàn)中直接使用80mg的固定劑量，預(yù)計(jì)這一固定劑量將與1.0mg/kg劑量相似。目前80mg固定劑量的第二部分試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

Intellia 的總裁兼 CEO John Leonard 表示，此次公布的中期數(shù)據(jù)更清晰地顯示了 NTLA-2001 療法對(duì) ATTR 淀粉樣變性患者的治療潛力。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基因組藥物的力量，并提高了 Intellia 更廣泛的體內(nèi)基因組編輯平臺(tái)成功的可能性，也期待推進(jìn)首個(gè)全身給藥的體內(nèi) CRISPR 療法的臨床開發(fā)。

再生元的總裁兼 CSO George Yancopoulos 博士表示，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了 NTLA-2001 的安全性和持久性，增強(qiáng)了其作為一次性、系統(tǒng)遞送和持久的 CRISPR 療法的信心。單劑量體內(nèi)基因編輯有朝一日可以幫助患有各種難治性遺傳疾病的患者，這是當(dāng)今最令人興奮的醫(yī)學(xué)突破之一。

此外，Intellia 和再生元還將在今年下半年公布 NTLA-2001 治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴心肌病（ATTR-CM）的中期數(shù)據(jù)。

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來自：子孫滿堂康復(fù)師 > 《藥學(xué)科醫(yī)藥研究》

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