【原】【真實(shí)案例】遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶不經(jīng)治療卻得到部分甚至完全緩解！

印塔健康 2022-06-27 發(fā)布于上海

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肺癌是一種發(fā)病率高、死亡率高的惡性疾病。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）阻斷已成為一線治療的支柱，并成為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和EGFR/ALK野生型患者二線治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

然而，免疫治療的臨床結(jié)果并不總是令人滿意的。一項(xiàng)研究表明，74%對(duì)免疫治療有初步反應(yīng)的患者在5年后會(huì)發(fā)展為獲得性耐藥，其中56%經(jīng)歷了寡進(jìn)展。

寡進(jìn)展是指腫瘤在接受藥物治療的過(guò)程中，特別是維持治療階段，只有一個(gè)病變或少數(shù)病變因?yàn)槟退幎霈F(xiàn)病灶增大。

寡轉(zhuǎn)移指腫瘤在轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一種中間狀態(tài)，它是局限原發(fā)灶及廣泛轉(zhuǎn)移灶之間生物侵襲性較溫和的階段，是腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少于5個(gè)的特殊時(shí)期。

近年來(lái)，局部局部治療已被廣泛用于治療寡進(jìn)展或寡轉(zhuǎn)移的患者，并在多種實(shí)體腫瘤中顯示了令人印象深刻的結(jié)果。在這些局部治療中，微波消融（MWA）由于其在較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生較大消融區(qū)域的優(yōu)勢(shì)而越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

腫瘤的微波消融術(shù)是在CT引導(dǎo)下對(duì)患者進(jìn)行局部麻醉，將微波消融針經(jīng)皮穿刺進(jìn)腫瘤組織，組織內(nèi)的極性分子在微波磁場(chǎng)的作用下高速運(yùn)動(dòng)，互相摩擦產(chǎn)生熱量，在腫瘤內(nèi)迅速升溫至120℃~150℃時(shí)，癌細(xì)胞蛋白質(zhì)徹底變性壞死，從而達(dá)到治療的目的，同時(shí)對(duì)其他組織的影響非常小。

在此，《Frontiers in pharmacology》醫(yī)學(xué)期刊報(bào)告了一名69歲的轉(zhuǎn)移性鱗狀肺癌患者M(jìn)WA的遠(yuǎn)位效應(yīng)。在免疫治療抵抗后進(jìn)行了右下肺病灶消融，并觀察到4R/7淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的腫瘤縮小。研究人員認(rèn)為本病例報(bào)告將為臨床實(shí)踐中晚期NSCLC的治療提供新的見(jiàn)解。

遠(yuǎn)位效應(yīng)是指隨著患者原發(fā)病灶的控制，遠(yuǎn)處病灶不經(jīng)治療得到部分甚至完全緩解的現(xiàn)象。這是由于在放療、栓塞、消融過(guò)程中，隨著原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞的裂解，細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)的釋放，形成腫瘤抗原，通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞，激活T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靠人體自身免疫殺傷腫瘤。

如果在進(jìn)行栓塞及消融治療時(shí)，輔以免疫治療，可以出現(xiàn)遠(yuǎn)位效應(yīng)，但是出現(xiàn)的幾率很小，不過(guò)即使無(wú)明顯的遠(yuǎn)位效應(yīng)，也能夠提高腫瘤的治療效果。

案例分析

2018年6月，一名69歲男性患者，因右肺下葉腫塊和4R/7淋巴結(jié)腫大，并伴有嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病（COPD），被轉(zhuǎn)診至上海肺科醫(yī)院。

圖注：PET/CT示右下葉腫塊，治療前淋巴結(jié)腫大4R/7。

超聲引導(dǎo)下支氣管活檢顯示鱗狀細(xì)胞癌，基因檢測(cè)顯示驅(qū)動(dòng)基因突變陰性。患者最初使用長(zhǎng)春瑞濱40 mg/m^2 和順鉑60 mg/m^2治療。

然而，4個(gè)周期后，他的癥狀惡化，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）證實(shí)疾病進(jìn)展（PD）。因此，化療方案改為白蛋白結(jié)合紫杉醇200 mg/m^2。白蛋白結(jié)合紫杉醇治療時(shí)原發(fā)病灶最大直徑縮小28%。

但4個(gè)周期后，原發(fā)性肺部病變?nèi)晕吹玫接行Э刂?，影像學(xué)證實(shí)胸部疾病進(jìn)展， ECT骨掃描顯示右脛骨出現(xiàn)新的病變，提示骨轉(zhuǎn)移。此外，該患者PD-L1表達(dá)陰性。

2019年8月，該患者參加了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC的單臂II期臨床研究。

圖注：胸部CT掃描。(A)免疫治療前CT。(B) 4個(gè)月免疫治療后CT顯示部分緩解。(C) CT顯示獲得性免疫治療耐藥性后疾病進(jìn)展。(D)局部消融術(shù)一個(gè)月后，CT顯示外周效應(yīng)。

4個(gè)周期后，于2019年12月觀察到部分緩解（PR），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.8個(gè)月。

2020年8月，胸部發(fā)生寡進(jìn)展，原發(fā)肺部病變?cè)龃?/span>，縱隔4R/7淋巴結(jié)腫大。

鑒于該患者COPD嚴(yán)重，不能同時(shí)接受肺和縱隔放療，于2020年9月采用CT引導(dǎo)下微波消融清除原發(fā)腫瘤。

一個(gè)月后胸部CT掃描顯示右下葉腫塊逐漸被吸收。令人驚訝的是，腫大4R/7淋巴結(jié)同時(shí)顯著縮小，并在隨后的隨訪掃描中繼續(xù)下降，表明局部消融的遠(yuǎn)位效應(yīng)。因此，臨床醫(yī)生取消了原計(jì)劃的放療，決定繼續(xù)進(jìn)行抗PD-1免疫治療。

在2021年3月的最后一次隨訪之前，患者未表現(xiàn)出任何疾病進(jìn)展的跡象，并獲得了持久的緩解。

小結(jié)

在本報(bào)告中，我們介紹了一名晚期鱗狀細(xì)胞肺癌患者的成功案例，該患者表現(xiàn)出局部消融的遠(yuǎn)位效應(yīng)。該患者在傳統(tǒng)化療失敗后對(duì) PD-1 阻斷和VEGFR-TKI表現(xiàn)出初步反應(yīng)。然而，他隨后因寡進(jìn)展而產(chǎn)生了獲得性耐藥。新出現(xiàn)的證據(jù)表明局部治療提高了寡進(jìn)展性NSCLC患者的總生存期，并成為分子靶向治療耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。

此外，局部消融術(shù)可消除原發(fā)病灶，并通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)遠(yuǎn)端病灶產(chǎn)生消除作用，其可能為免疫治療產(chǎn)生獲得性耐藥的患者提供一種新的治療策略。

盡管如此，該報(bào)告仍存在一些局限性。微波消融在肺癌的臨床應(yīng)用還不廣泛。因此，迫切需要臨床試驗(yàn)來(lái)比較局部消融與放療等其他治療方法的療效。此外，局部消融是如何刺激免疫治療抵抗后的遠(yuǎn)位效應(yīng)的機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。

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