鞘磷脂神經(jīng)酰胺在體內(nèi)外細(xì)胞外囊泡(EV)的形成中起重要作用。中性鞘磷脂酶2 (N-SMase 2)在質(zhì)膜和/或內(nèi)體系統(tǒng)產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，調(diào)節(jié)EV的生物發(fā)生。通過分解鞘磷脂(SM)，N-sMase 2增加了神經(jīng)酰胺的膜水平，由于其特殊的錐形結(jié)構(gòu)，神經(jīng)酰胺有利于膜的萌發(fā)。這一過程被認(rèn)為獨(dú)立于運(yùn)輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合體(ESCRT)。

然而，鞘磷脂代謝中的其他酶也被證明調(diào)節(jié)EV的形成，如鞘磷脂合成酶1(SMS1)和鞘磷脂合成酶2(SMS2)，它們分別在跨高爾基體和質(zhì)膜上將神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化為SM。神經(jīng)鞘脂神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)細(xì)胞外小泡(EVS)的形成。這條途徑是如何被調(diào)控的，目前還不完全清楚。

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近日，來自肯塔基大學(xué)的研究者們在J Extracell Vesicles雜志上發(fā)表了題為“Function of ceramide transfer protein for biogenesis and sphingolipid composition of extracellular vesicles”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)CERT在調(diào)節(jié)EVS的鞘脂組成和生物發(fā)生方面具有功能，它將神經(jīng)酰胺與ESCRT依賴的途徑聯(lián)系起來。

在本研究中，研究者報(bào)道神經(jīng)酰胺運(yùn)輸?shù)鞍?CERT)在接觸部位的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和多囊泡內(nèi)小體之間介導(dǎo)神經(jīng)酰胺的非囊泡性運(yùn)輸。這一過程依賴于CERT的PH結(jié)構(gòu)域與PI4KIIα在內(nèi)體產(chǎn)生的PI4P的相互作用。

此外，在攜帶神經(jīng)酰胺的CERT的起始域和Tsg101蛋白之間形成了一個(gè)復(fù)合體，Tsg101蛋白是運(yùn)輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合體(ESCRT-I)的一部分。抑制神經(jīng)酰胺的生物合成減少了CERT-Tsg101復(fù)合體的形成。CERT的過度表達(dá)增加了EV的分泌，而它的抑制則減少了EV的形成以及EV中神經(jīng)酰胺和鞘磷脂的濃度。

EV生物發(fā)生中CERT功能的示意圖

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總之，本研究報(bào)道了CERT進(jìn)入內(nèi)吞途徑，并被分類到MVE，在MVE中CERT和Tsg101之間形成了一個(gè)復(fù)合體，該復(fù)合體由神經(jīng)酰胺的生物合成促進(jìn)。CERT在接觸部位介導(dǎo)神經(jīng)酰胺在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和晚期內(nèi)小體/MVE之間的直接運(yùn)輸，這決定了EVS的神經(jīng)酰胺含量。

CERT在神經(jīng)細(xì)胞中的過表達(dá)增加了EV的分泌，而藥物HPA-12抑制CERT則減少了EV的形成以及EV中神經(jīng)酰胺和SM的濃度。該研究數(shù)據(jù)支持CERT在調(diào)節(jié)EVS的生物發(fā)生和鞘脂組成方面的一個(gè)新功能，該功能將神經(jīng)酰胺連接到ESCRT依賴的途徑。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Simone M. Crivelli et al. Function of ceramide transfer protein for biogenesis and sphingolipid composition of extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2022 Jun;11(6):e12233. doi: 10.1002/jev2.12233.