NEJM發(fā)布遺傳性肝病RNAi療法2期臨床試驗結果，降低致病蛋白83%

子孫滿堂康復師 2022-07-04 發(fā)布于黑龍江

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來源：生物世界 2022-07-04 10:13

這項2期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，基于 RNAi 的 Fazirsiran 能夠顯著改善 AAT 缺乏相關肝病患者的多個健康相關生物標志物，能夠可靠且持續(xù)地沉默突變基因的表達，對患者健康產生積極影響。

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（Alpha1-Antitrypsin Deficiency，AATD）是一種常染色體共顯性遺傳病，α1-抗胰蛋白酶（AAT）由肝臟細胞中的 SERPINA1 基因編碼并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，通過其抗蛋白酶活性保護肺組織。SERPINA1 基因突變（單個氨基酸突變Glu342Lys）會導致錯誤折疊的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝臟中的積累，同時也讓肺部缺乏正常的 AAT，前者會導致肝臟纖維化和肝硬化（20%-40%的患者會出現(xiàn)肝硬化，終末期只能靠肝移植治療），后者會導致肺氣腫、肺癌。

近日，國際頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了題為：Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency 的臨床試驗論文。

這項2期臨床試驗旨在確定 Fazirsiran（RNAi療法）在治療 AAT 缺乏相關肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran 是一款由 GalNAc 遞送 siRNA 的特異性靶向肝臟的 RNAi 療法，通過靶向降解 Z-AAT 的 mRNA，從而減少 Z-AAT 蛋白合成，緩解肝臟損傷。

這項2期臨床試驗顯示，患者肝臟中 Z-AAT 降低幅度中位數(shù)達83%，且肝臟健康相關生物標志物得到了顯著且持續(xù)改善，高劑量組（200mg）的12位患者中有7人觀察到肝臟纖維化消退。

這項2期臨床試驗，共16名成年患者參與，他們均為 SERPINA1 基因的 Glu342Lys 純合突變，即產生 Z-AAT 蛋白，且已出現(xiàn)肝纖維化癥狀。這16名患者被分為3個隊列，分別是隊列1（人，接受200mg劑量）、隊列2（8人，接受200mg劑量）、隊列1b（4人，接受100mg劑量）。他們分別在第0天和第4周皮下注射 Fazirsiran，然后每12周注射一次。主要終點是肝臟中 Z-AAT 濃度從基線到第24周時的變化（隊列1和隊列1b）或從基線到第48周時的變化（隊列2）。

試驗結果顯示，3個隊列的所有16名患者的肝臟中 Z-AAT 蛋白水平均顯著降低，在第24周或第48周時，肝臟中 Z-AAT 降低幅度中位數(shù)為83.3%。血清中 Z-AAT 水平最多下降了約90%。此外，所有患者的肝臟中 Z-AAT 突變蛋白負擔也得到了顯著降低?；颊吒闻K炎癥情況也到了顯著改善。

接受高劑量（200mg）治療的12名患者中，有7名患者的肝臟纖維化得到了消退（其中還包括2名肝硬化患者）。且所有患者均未出現(xiàn)導致停藥的嚴重不良事件。

這項2期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，基于 RNAi 的 Fazirsiran 能夠顯著改善 AAT 缺乏相關肝病患者的多個健康相關生物標志物，能夠可靠且持續(xù)地沉默突變基因的表達，對患者健康產生積極影響?；谶@些數(shù)據(jù)，武田公司和 Arrowhead 將啟動3期臨床試驗。